甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数与血管造影确诊下肢动脉疾病严重程度的关联及糖代谢状态差异：一项656例单中心横断面研究

《Frontiers in Endocrinology》：Association of the triglyceride–glucose index with the severity of lower extremity arterial disease across glucose metabolic states: a single-center cross-sectional study of 656 patients with angiographically confirmed disease

　　

目的：探讨在血管造影确诊下肢动脉疾病（LEAD）的住院患者中，甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数与LEAD严重程度的横断面关联，检验该关联在糖代谢状态（Glucose Metabolic States）间是否存在差异，并量化TyG指数区分现患缺血性组织丢失（Rutherford分级5–6级）的能力。
方法：本单中心、回顾性、横断面研究纳入2023年1月至2024年12月于宁夏医科大学总医院血管外科住院、经数字减影血管造影（DSA）确诊LEAD的656例连续患者。诊断由DSA确认。根据糖代谢状态将患者分为四组：正常糖耐量（NGT，n = 150）、糖调节受损（IGR，n = 148）、糖尿病病程<10年（DM<10y，n = 174）和糖尿病病程≥10年（DM≥10y，n = 184）。血糖和血脂参数及LEAD严重程度（Rutherford分级）在同一次住院期间评估。进行Spearman相关分析、以1级轻度跛行为参照的多分类logistic回归、含TyG × 糖代谢状态交互项的有序logistic回归、通过累积二分类分割评估比例优势假设、采用自举法（bootstrap）内部验证（1,000次重抽样）的受试者工作特征（ROC）分析及决策曲线分析。敏感性分析使用连续血糖指标替代分类组、排除不合理低的空腹血糖值，并将肝酶加入校正集。主要结局为缺血性组织丢失，定义为Rutherford分级5–6级（n = 205，31.2%）。
结果：TyG指数在糖代谢状态类别间逐步升高（NGT、IGR、DM<10年、DM≥10年分别为8.79 ± 0.51、9.15 ± 0.48、9.57 ± 0.56和9.67 ± 0.52；P < 0.001），且与Rutherford分级强相关（Spearman r = 0.677，P < 0.001）。在校正年龄、性别、吸烟、高血压、体重指数（BMI）和脂肪肝的多分类logistic回归模型中（所有方差膨胀因子（VIF）< 1.5），TyG指数仍与参照以上各严重程度类别相关，每0.5单位增量的校正比值比（OR）为2.51（2级）、2.83（3级）、7.56（4级）、9.62（5级）和20.45（6级）。TyG与糖代谢状态之间的交互作用具有统计学意义（似然比χ² = 95.63，df = 3，P < 0.001）；每0.5单位增量的分层OR在IGR为1.51（95% CI 1.07–2.13），在DM<10年为2.50（1.90–3.29），在DM≥10年为8.14（5.23–12.67）；NGT层估计不稳定（准完全分离），无法解释。当以连续血糖指标替代分类组时，与空腹血浆葡萄糖（FPG）的交互作用仍有统计学意义，但方向相反（χ² = 9.36，df = 1，P = 0.002）：TyG–严重程度关联在较低空腹血糖水平更强（4.8 mmol/L时每0.5单位OR为4.81），而在较高空腹血糖水平较弱（8.3 mmol/L时为3.46）。对于区分Rutherford 5–6级，曲线下面积（AUC）为0.833（95% CI 0.796–0.870）；Youden最优截断值为9.42（敏感性85.9%，特异性71.0%，阳性预测值57.3%，阴性预测值91.7%，LR+ 2.96，LR? 0.199），且该截断值在自举重抽样中稳定。决策曲线分析显示，在阈值概率约0.09–0.57范围内，相对于全治疗或全不治疗策略具有正向净获益。
结论：在血管造影确诊LEAD的患者队列中，TyG指数与LEAD严重程度独立相关。该关联强度在糖代谢状态间似乎存在差异，但当将血糖作为连续变量建模时，从正常糖耐量到长期糖尿病的表观梯度未被重现，提示分类模式的一部分可归因于分组本身（即数学耦合和范围限制）。TyG指数对现患缺血性组织丢失表现出中等区分能力。由于暴露和结局在同一次住院期间评估，这些发现代表横断面关联而非预测性关联；所提出的截断值来源于并评估于同一样本，在考虑临床使用前需外部验证。

研究背景：下肢动脉疾病（LEAD）是糖尿病足溃疡（DFU）的主要病理基础，与创面愈合不良、坏疽和截肢相关；DFU全球患病率约6.3%，终生风险可达34%。LEAD在糖尿病患者中更常见，早期常无症状，一旦发生缺血性溃疡，治疗选择有限且结局较差。中国糖尿病足防治临床指南（2025版）推荐≥40岁糖尿病患者每年评估LEAD，包括足背动脉触诊和踝肱指数（ABI），任何有肢体缺血临床体征和/或足溃疡者应评估ABI。甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数由空腹血浆葡萄糖（FPG）和甘油三酯（TG）计算，是不需胰岛素测定的胰岛素抵抗替代标志物，较稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和高胰岛素-正常血糖钳夹更简便、廉价、可重复。既往meta分析显示TyG升高与LEAD风险增加相关（RR = 1.42，95% CI 1.21–1.67，P < 0.001），糖尿病患者中关联更强。既有研究多将LEAD作为二分类结局，TyG与LEAD严重程度是否在正常糖耐量（NGT）、糖调节受损（IGR）及不同糖尿病病程间存在差异，尚未在单一血管造影确诊LEAD队列中系统评估；TyG区分现患缺血性组织丢失的能力也需量化。研究人员因此开展本研究，以检验上述关联、交互及区分能力。
关键技术方法：单中心、回顾性、横断面研究，纳入2023年1月至2024年12月宁夏医科大学总医院血管外科连续住院、经数字减影血管造影（DSA）确诊LEAD的656例患者；按糖代谢状态分为NGT、IGR、糖尿病病程<10年（DM<10y）、糖尿病病程≥10年（DM≥10y）四组；收集空腹血糖、血脂等计算TyG，按Rutherford分级评估严重程度；采用Spearman相关、多分类及有序logistic回归（含TyG×糖代谢状态交互）、累积二分类比例优势检查、ROC及1,000次自举法（bootstrap）内部验证、决策曲线分析；敏感性分析以连续FPG/TG替代分类组、排除不合理低FPG并加入肝酶。
研究结果：3.1 不同糖代谢状态的基线特征。通过比较四组基线资料，研究人员发现性别、年龄、吸烟史和舒张压（DBP）无显著差异；脂肪肝和高血压在糖尿病组更常见；BMI、TG、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、尿酸（UA）存在显著差异；收缩压（SBP）在DM≥10y组高于DM<10y组；高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）在糖尿病组低于NGT组。TyG指数由NGT至DM≥10y逐步升高，除DM<10y与DM≥10y外两两比较显著；Rutherford分级中位数分别为2.0、2.0、4.0和5.0，差异集中在非糖尿病组与糖尿病组之间。
3.2 相关性分析。通过Spearman相关分析，TyG指数与Rutherford分级相关性最强（r = 0.677，P < 0.001），其次为TG、FPG、糖代谢状态、BMI和脂肪肝；年龄呈弱负相关（r = ?0.106，P = 0.007），性别、吸烟、SBP和DBP与LEAD严重程度无显著相关。
3.3 多分类logistic回归。以1级轻度跛行为参照，校正年龄、性别、吸烟、高血压、BMI和脂肪肝后，TyG指数与各严重程度类别相关；每1单位增量的校正OR为6.30、8.04、57.14、92.58和418.04，每0.5单位增量为2.51、2.83、7.56、9.62和20.45，每1 SD（0.626）为3.16、3.68、12.59、17.02和43.74；所有VIF < 1.5，McFadden伪R² = 0.193；高级别类别截距很大（?41.3、?47.8、?59.6），提示稀疏数据不稳定；扩展模型及排除低FPG、加入肝酶的敏感性分析结果基本不变。
3.4 按糖代谢状态分析。通过含TyG × 糖代谢状态交互项的有序logistic回归，交互作用显著（χ² = 95.63，df = 3，P < 0.001）；累积二分类分割的TyG系数为2.84、2.45、3.09、2.57和2.64，大致符合比例优势假设。分层分析中，每0.5单位增量的OR在IGR为1.51（95% CI 1.07–2.13）、DM<10y为2.50（1.90–3.29）、DM≥10y为8.14（5.23–12.67）；NGT层估计不稳定（OR 99.26，95% CI 40.60–242.67；准完全分离），不可解释。以连续FPG替代分类组后，交互仍显著但方向相反（χ² = 9.36，df = 1，P = 0.002；β = ?0.189），TyG–严重程度关联在FPG 4.8 mmol/L时每0.5单位OR为4.81，6.1 mmol/L为4.25，7.7 mmol/L为3.66，8.3 mmol/L为3.46；TyG × TG交互亦显著（χ² = 14.07，df = 1，P < 0.001）。研究人员据此认为，分类梯度至少部分归因于分组定义本身，但不能排除病程相关生物学效应。
3.5 现患缺血性组织丢失的区分。通过ROC分析，TyG区分Rutherford 5–6级的AUC为0.833（95% CI 0.796–0.870）；自举法内部验证平均AUC为0.834（95% CI 0.803–0.865），乐观度可忽略；Youden最优截断值为9.42，自举重抽样中四分位距为9.40–9.44。无组织丢失者TyG为9.11 ± 0.59，有组织丢失者为9.80 ± 0.39（Mann–Whitney P < 0.001）。候选截断值8.52的敏感性100.0%、特异性14.9%、阳性预测值34.8%、阴性预测值100.0%、LR+ 1.17、LR? 0.000；9.42的敏感性85.9%、特异性71.0%、阳性预测值57.3%、阴性预测值91.7%、LR+ 2.96、LR? 0.199。8.52–9.24中间区含223/656例（34.0%），仅21例（9.4%）有组织丢失；8.52–9.42区间含282例（43.0%），仅29例（10.3%）有组织丢失。决策曲线分析显示，TyG≥9.42在阈值概率约0.09–0.57范围内净获益高于全治疗或全不治疗策略；阈值概率≤0.10时低特异性截断值净获益略高，>0.15时9.42更优。研究人员认为TyG具有中等区分能力，可作为辅助分诊变量而非独立筛查或确诊试验。
3.6 数据一致性检查。通过源数据核查，二分类溃疡指标与Rutherford 5–6级定义对齐，最终656例全部一致（205例阳性），不再作为单独结局分析；2例FPG不合理低（1.46和2.23 mmol/L）保留于主分析并行敏感性分析；所有性能指标均从核实后的源数据重算，分析代码可向通讯作者获取。
讨论部分总结：讨论指出，TyG与LEAD严重程度的关联呈分级变化，每0.5单位增量的校正OR由2.51升至20.45；但高级别类别截距很大，模型接近数据边界，OR的绝对幅度不宜作临床解释，每0.5单位或每SD结果更可解释；TyG由FPG和TG组成，严重程度梯度与糖代谢状态平行，部分梯度可能反映代谢状态本身及数学耦合。糖代谢状态交互显著，DM≥10y层关联最大，生物学上 prolonged hyperglycemia 与胰岛素抵抗可能协同影响内皮功能、氧化应激和斑块进展；但TyG含FPG且分组由血糖定义，数学耦合不可避免；NGT层不稳定，连续FPG分析显示交互方向相反，提示分类梯度至少部分为人为分组所致，不能将四组梯度作为生物学结论；各层TyG分布差异明显，范围限制亦可能影响结果。区分现患组织丢失的AUC为0.833，9.42截断值稳定，但8.52特异性低，9.42阳性预测值57.3%，中间区无法通过重复同一测量解决；决策曲线净获益范围有限，不支持基于单一指数两个截断值的序贯筛查。现行指南以肢体威胁为中心，Global Vascular Guidelines推荐WIfI分类，IWGDF强调血管、神经和感染综合评估，TASC II为LEAD临床分类参考；Rutherford 5–6级不能确认组织丢失为缺血性，神经性、感染性和神经缺血性溃疡在糖尿病中常见；TyG未与ABI、趾压或影像进行头对头比较，其增量价值未验证。既往研究报告的AUC为0.583、0.751和0.68，本研究较高可能因选择住院、已确诊且疾病负担高的现患组织丢失人群；阈值具有人群和结局特异性。局限包括：回顾性单中心横断面设计，暴露与结局同次住院评估，不能确定时序，反向因果可能；住院血管外科患者存在选择偏倚；未测混杂包括糖化血红蛋白（HbA1c）、降糖治疗（含胰岛素）、降脂和抗血小板治疗、肾功能、炎症标志物、神经病变、ABI和趾压、既往血运重建及连续糖尿病病程；Rutherford分级不能区分溃疡病因，WIfI、PEDIS、SINBAD和University of Texas系统不能应用；数学耦合和范围限制；高级别类别统计不稳定；截断值在同一样本推导和评估，需外部验证，且未评估校准；严重程度由未对实验室值正式盲法的摘录者回顾性摘录，分歧由第三名评审者（G.Z.）解决。临床意义方面，TyG来自两项常规空腹测量，成本低且易获得；在住院血管造影确诊LEAD人群中，TyG高于约9.4与同时存在的缺血性组织丢失概率较高相关，可作为风险评估的一部分，尤其影像能力有限时；但不能替代影像或血流动力学评估，不能用于一般或基层人群筛查，也不能在外部验证前据其指导治疗；研究未显示TyG指导治疗可预防溃疡、减少造影需求、改善资源分配或具成本效益。
结论翻译：在血管造影确诊LEAD的患者中，校正可用协变量后，TyG指数与疾病严重程度独立相关。虽然该关联强度在糖代谢状态类别间似乎存在差异，但当将血糖作为连续变量建模时，从正常糖耐量到长期糖尿病的表观梯度未被重现，提示分类模式的一部分可能归因于分组本身。TyG指数以中等准确度区分现患组织丢失（AUC 0.833；Youden最优截断值9.42）。由于研究为横断面设计且阈值未经外部验证，这些发现应视为假设生成性结果：支持开展前瞻性、多中心研究，评估将TyG风险评估嵌入包含标准血管评估的既定临床路径后，能否改善肢体相关结局。