《Frontiers in Oncology》：Juvenile xanthogranuloma mimicking malignancy at uncommon sites in children: five cases and a systematic review
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引言：幼年性黄色肉芽肿（JXG）通常于儿童期表现为自限性皮肤病变，但结外受累不常见，并可能引起对恶性肿瘤的担忧。尽管既往综述已总结结外JXG的临床谱，但据当前所知，尚无研究系统应用预设标准，在患者层面量化组织病理学诊断前的恶性肿瘤模拟表现，或其诊断与管理后果。
引言：幼年性黄色肉芽肿（JXG）通常于儿童期表现为自限性皮肤病变，但结外受累不常见，并可能引起对恶性肿瘤的担忧。尽管既往综述已总结结外JXG的临床谱，但据当前所知，尚无研究系统应用预设标准，在患者层面量化组织病理学诊断前的恶性肿瘤模拟表现，或其诊断与管理后果。方法：研究人员回顾性分析5例发生于非常见解剖部位的儿童JXG患者，并开展一项遵循PRISMA 2020的系统评价，检索PubMed/MEDLINE、Embase和CNKI（2006年1月至2026年9月；无语言限制）。结果：来自研究机构的5例患者（3例男孩、2例女孩；年龄范围4–12岁）分别累及胸壁/胸膜腔、椎管内硬膜外间隙、Meckel's cave（Meckel腔）、肾脏和松果体区。所有病变均呈肿块形成性；3例初诊影像学怀疑恶性肿瘤，2例显示其他肿瘤样生长模式。组织病理学显示表达CD68和/或CD163的组织细胞增生；受检病例中CD1a和langerin均为阴性。靶向测序在1例中检出PIK3CA p.H1047R变异（变异等位基因频率，VAF，1.96%）；鉴于其低等位基因频率且缺乏正交验证，该发现被谨慎解释为支持性而非诊断性。在患者层面连接报告后，系统评价纳入150篇报告，对应147例唯一患者。组织病理学诊断前记录到恶性肿瘤模拟表现者15/147例（10.2%；敏感性分析17/147[11.6%]）。15例中11例（73.3%）记录到诊断或管理后果，包括因怀疑视网膜母细胞瘤而行眼球摘除。讨论：主要诊断挑战包括非常见解剖部位、肿瘤样影像学表现、多变的组织病理学特征以及与其他组织细胞性疾病的重叠。诊断需要整合临床、影像、病理、免疫表型和选择性分子数据。分子发现为支持性而非诊断性，且尚无已知分子改变对JXG具有特异性。研究人员提出一个用于区分非常见部位JXG与恶性肿瘤及其他肿瘤样过程的实用诊断框架。该框架基于小型、异质性病例系列证据和机构经验，并不意图作为循证管理标准。图形摘要：基于5例机构病例和一项PRISMA 2020指导的系统评价，该图形摘要总结儿童结外幼年性黄色肉芽肿的恶性肿瘤模拟表现、诊断陷阱及提出的实用诊断框架。该框架依据异质性病例级证据和机构经验，并不意图作为循证管理标准。
研究背景与问题：幼年性黄色肉芽肿（JXG；儿童常见非朗格汉斯细胞组织细胞增生症）通常表现为自限性皮肤黄色-红色丘疹或结节，并常可自行消退；结外（extracutaneous）受累不常见，但可发生于眼、中枢神经系统（CNS）、骨、深部软组织、肺、肝、脾等部位。深部、内脏或解剖学非常见部位病变可呈肿块而无典型皮肤病变，因而易被误认为肉瘤、淋巴瘤、生殖细胞肿瘤、肾母细胞瘤（Wilms tumor）或外周神经鞘瘤等恶性/肿瘤性过程。CNS受累因潜在神经学病损尤其受关注。诊断主要依赖组织病理学与免疫表型：典型病变为组织细胞增生伴泡沫状组织细胞和Touton巨细胞，但早期或非典型病变中这些特征可变；病变细胞常表达CD68和CD163，受检时CD1a和langerin阴性，S100和CD4可变表达。分子改变涉及MAPK通路和激酶融合，见于部分组织细胞肿瘤，包括部分JXG家族病变，尤其临床侵袭/复发、CNS受累或解剖非典型者；报道包括BRAF V600E、ALK重排和NTRK1融合，但尚无已知分子改变对JXG特异，分子发现应视为支持性而非诊断性。既往系统评价已总结结外JXG临床谱和治疗，但组织病理诊断前恶性肿瘤模拟表现的发生频率及其患者层面后果尚未被系统量化，故研究人员开展本研究。
研究开展、结论与意义：研究人员报道5例非常见部位儿童JXG（胸壁伴肋骨破坏、椎管内硬膜外间隙、Meckel's cave、肾脏、松果体区），并进行遵循PRISMA 2020（系统评价报告规范）的系统评价，采用预设的患者层面定义判定组织病理诊断前恶性肿瘤模拟表现，整合影像-病理相关性以解释诊断陷阱，并提出实用诊断框架。研究结论强调：儿童结外JXG可呈肿块并模拟恶性肿瘤或其他肿瘤样生长模式；诊断须整合临床背景、影像、形态学、免疫表型（immunophenotype；细胞蛋白表达谱）和选择性分子检测；分子发现为支持性而非诊断性，且无JXG特异分子改变；该框架基于异质性病例级证据和机构经验，并非循证管理标准。其意义在于提高对少见部位JXG恶性模拟表现的认识，减少不必要的肿瘤学和外科治疗，并识别需强化监测或系统治疗的患者。
关键技术方法：回顾性识别湖南省儿童医院2017年1月至2026年3月病理档案中5例非常见部位儿童JXG，收集人口学、临床表现、影像、治疗及随访资料；病理复查，疑难病例行外部专家会诊；采用免疫组化（IHC；检测组织蛋白表达）panel及病例1、4靶向二代测序（NGS；检测基因变异）。系统评价遵循PRISMA 2020，检索PubMed/MEDLINE、Embase、CNKI（2006-01-01至2026-09-12，无语言限制），经筛选纳入150篇报告、147例唯一患者；以预设患者指纹进行患者层面连接，按预设分级判定组织病理诊断前恶性肿瘤模拟表现并行敏感性分析，采用JBI量表评价质量。
研究结果：
3.1 临床特征：基于5例机构病例的临床资料回顾，队列包括3例男孩和2例女孩，年龄4–12岁；病变累及胸壁/胸膜腔、椎管内硬膜外间隙、Meckel's cave、肾脏和松果体区。症状随部位而异，包括胸壁肿块伴发热、背痛伴下肢无力、面部麻木伴眼部不适、血尿、步态不稳伴手震颤。5例影像均呈肿块形成性；初始影像3例怀疑恶性，分别为Askin tumor或pleuropulmonary blastoma、Wilms tumor、pineoblastoma或germinoma；另2例呈其他肿瘤样影像生长模式，影像考虑神经鞘瘤、三叉神经鞘瘤或脑膜瘤。部分病变伴骨破坏或脊髓压迫。病例1–4为单系统，病例5为多系统（多灶CNS和颅骨受累）。5例均无皮肤病变记录。病例5 PET-CT显示脑室和脑池多灶结节及双侧额顶骨颅骨病变；病例1和5行骨髓检查，显示骨髓增生活跃、形态正常，病例2–4未行骨髓检查。
3.2 组织病理学特征：基于5例病理复查，所有病变均示组织细胞增生伴丰富嗜酸性胞质；部分病例见泡沫状组织细胞和Touton型巨细胞，伴不同程度淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润。深部病变更富细胞；核分裂活性一般较低，但部分病变有局灶细胞学异型。肾病变（病例4）由弥漫片状梭形、短梭形和圆形细胞组成，核偏位增大、显著核多形性、多核和奇异巨细胞、丰富嗜酸性胞质、黏附差及多灶坏死；累及肾实质、肾窦和肾周脂肪，输尿管切缘未受累。初始评估曾引起对组织细胞肉瘤（histiocytic sarcoma；高恶性组织细胞肿瘤）的担忧；但整合组织细胞免疫表型、北京儿童医院外部专家会诊及后续临床病程后不支持组织细胞肉瘤。免疫组化示CD163、CD4、fascin阳性，CD1a、langerin、S100、ALK及部位特异上皮、肌源性、肾系标志物阴性，INI-1保留，热点Ki-67约10%。专家会诊诊断为JXG，但显著核多形性和多灶坏死被视为非典型组织学特征。手术切除未辅以辅助治疗后，患者约34个月无病。BRAF V600E免疫反应弱且局灶阳性，仅视为筛查发现，因分子报告未记载确认性BRAF改变；TFE3阳性因强度和范围未量化且未行TFE3重排检测，未解释为Xp11易位相关肿瘤证据；虽因未行MPO染色和流式细胞术不能完全排除髓系肉瘤（myeloid sarcoma），但整体临床病理评估尤其长期无病且未辅助治疗不支持该诊断。
3.3 免疫组化与分子发现：基于IHC和病例1、4靶向NGS，病变组织细胞一致表达CD68和CD163；受检病例CD1a和langerin阴性；S100在数例局灶表达，病例5弥漫表达；Ki-67指数1%–20%。病例1和4见局灶BRAF V600E（VE1）免疫反应，受检病例ALK阴性；因免疫反应病例未通过测序确认BRAF突变，染色结果仅作筛查观察而非分子确认。病例1检出PIK3CA p.H1047R突变（变异等位基因频率，VAF，1.96%；肿瘤细胞含量70%；平均有效深度2,668×；覆盖度99.88%；Q30 95.72%）；未发现ALK改变，但因靶向panel仅评估DNA水平改变，ALK重排未正式评估。病例4未发现致病性改变；两例免疫反应病例均未分子确认BRAF变异。
3.4 治疗与随访：基于机构病例治疗和随访资料，所有患者均行完整手术切除。病例1和5接受辅助治疗：病例1因局部侵袭伴肋骨和肌肉破坏接受低剂量prednisone（1 mg/kg/d，10疗程）；病例5因多灶CNS和颅骨受累接受Group 2多药化疗（vincristine、mercaptopurine和prednisone；6周期）；其余3例未行辅助治疗。随访中位39个月（范围19–50个月），所有患者存活且无复发或进展。总体上，5例尽管部位非常见且呈恶性模拟表现，仍符合JXG。
3.5 系统评价发现：通过PRISMA 2020系统评价和患者层面连接，检索获2,303条记录，去除674条重复后1,629条行题名和摘要筛选，排除1,329条；300篇全文评估，排除150篇，纳入150篇报告，对应147例唯一患者。报道部位包括CNS、眼或眶、肝、肺、骨、肾和深部软组织；较少见部位包括气道、胰腺、腮腺和颞骨。组织病理诊断前恶性肿瘤模拟表现记录于15/147例（10.2%）；敏感性分析额外纳入一般性肿瘤怀疑病例后为17/147例（11.6%）。怀疑恶性肿瘤包括视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、淋巴瘤、生殖细胞肿瘤、神经母细胞瘤和肉瘤。因初始恶性担忧导致的诊断或管理后果记录于11/15例（73.3%），包括3例额外诊断检查和8例侵入性诊断操作（类别不互斥）；1例因怀疑视网膜母细胞瘤行眼球摘除，归因于初始恶性担忧，为潜在过度治疗的唯一病例；未发现记录到的诊断延迟或确认的不当管理。保留的两篇CNKI报告描述恶性模拟表现：1月龄男孩躯干肌内病变初疑纤维肉瘤，4岁女孩腭黏膜下病变初疑黏液表皮样癌。15例恶性模拟表现患者中仅4例明确报告随访时间（中位3.5个月，范围2–48个月）。所有纳入报告均用JBI清单评价质量。
讨论部分总结：讨论指出，组织病理学仍是诊断锚点，但深部或早期病变可富细胞、Touton巨细胞少或细胞学非典型，易初疑肉瘤、髓系肿瘤、胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、Wilms tumor等；诊断需整合结构与免疫表型，IHC应作为协调panel解释，最可重复谱为CD68/CD163阳性且CD1a、langerin阴性，以区分朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH），局灶S100、CD4或可变factor XIIIa不应在形态和整体免疫表型支持时排除JXG。困难病例需与LCH、Rosai–Dorfman–Destombes disease、ALK-positive histiocytosis、pediatric Erdheim–Chester disease、histiocytic sarcoma、炎性肌纤维母细胞瘤（inflammatory myofibroblastic tumor, IMT）、myeloid sarcoma及部位特异儿童恶性肿瘤鉴别。分子发现须谨慎解释：无分子改变对JXG特异或诊断；BRAF V600E IHC可筛查但靶向前宜测序确认；分子检测可用于CNS、多灶/系统、复发、不可切、非典型或考虑靶向治疗者；病例1 PIK3CA p.H1047R低VAF不应过度解释为克隆性、JXG确认或治疗可操作性。治疗经验显示部分病例完整切除即可治愈，病例1和5分别接受低剂量prednisone和多药化疗，文献治疗从观察到手术、皮质激素、化疗、靶向治疗和造血干细胞移植不等，但均为病例级观察，不构成治疗推荐。局限包括回顾性设计、机构队列小、转诊挑战病例选择、分子检测不完整、随访时间可变及病例级报告异质；恶性模拟表现判定为回顾性，故相关诊断、预后和治疗考虑为描述性而非循证推荐。
研究结论（译）：儿童结外JXG可累及深部软组织、内脏、眼结构和CNS，并可在影像上模拟恶性肿瘤或其他肿瘤样生长模式。诊断需要整合临床背景、影像、形态学、免疫表型和选择性分子检测。尚无分子改变对JXG特异或具有诊断性。然而，MAPK/ERK或PI3K-AKT-mTOR通路改变可在选定病例中识别候选治疗靶点，前提是该发现经正交验证。将JXG视为临床病理谱可避免局限性疾病过度治疗，同时识别需要强化监测或系统治疗的患者。需要多中心研究、标准化分子谱分析和纵向随访，以定义基因型-表型相关性并建立循证、风险适应的管理。
