早期胃癌内镜黏膜下剥离术（ESD）根治性切除后异时性复发的临床相关参数研究

《Frontiers in Medicine》：Clinical parameters associated with metachronous recurrence after curative endoscopic submucosal dissection for early gastric cancer

　　

摘要专业翻译 尽管内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）已成为符合根治性内镜切除标准的早期胃癌（early gastric cancer，EGC）的既定治疗手段，但异时性复发在长期随访中仍是重要的临床问题。研究人员利用纵向队列评估了根治性ESD术后与异时性复发相关的临床参数。这项回顾性观察性研究纳入了1,200例实现EGC根治性切除且随访至少12个月的患者。随访期间，185例患者（15.4%）发生异时性肿瘤，其中102例为异时性癌，83例仅为异时性腺瘤。主要分析采用Cox比例风险模型，以ESD术后至首次异时性肿瘤发生或删失的时间为时间变量。在校正后的全队列模型中，年龄较大（风险比（hazard ratio，HR）：1.035/年，95%置信区间（confidence interval，CI）：1.015–1.055，P < 0.001）和持续性幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H. pylori）感染（HR：2.391，95% CI：1.398–4.088，P = 0.001）与异时性肿瘤风险升高独立相关，而糖尿病呈临界关联（HR：1.391，95% CI：0.988–1.958，P = 0.058）。异时性肿瘤的估计累积概率在3年为7.6%，5年为12.3%。以根治性ESD术后≥10年无复发患者为对照的二次探索性分析显示，年龄和糖尿病与总体异时性肿瘤相关，年龄和糖尿病与异时性癌相关，而年龄和较低血清白蛋白与异时性腺瘤相关。结论：在全队列中，年龄较大和持续性H. pylori感染与异时性肿瘤独立相关。这些发现支持根治性ESD术后应继续进行监测。

论文解读

一、研究背景与目的

内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）已成为符合根治性内镜切除标准的早期胃癌（early gastric cancer，EGC）的标准治疗手段，其能够实现整块切除并保留胃脏，相较于外科手术具有器官保留、创伤小、术后生活质量维持等优势，在恰当选择的患者中可提供良好的肿瘤学结局。然而，ESD保留胃脏的同时，不可避免地使背景胃黏膜持续暴露于致癌风险之中。与胃切除术不同，ESD无法移除致癌性黏膜改变的“场域”，包括慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生及持续性炎症。因此，异时性肿瘤（metachronous neoplasm）仍是内镜治疗最重要的长期局限性之一。既往研究提示，年龄较大、持续性幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H. pylori）感染、重度萎缩性胃炎及同时性肿瘤与ESD术后异时性复发风险升高相关，但这些已确立的危险因素并不能完全解释临床实践中观察到的长期复发风险的异质性。特别是，宿主相关全身性因素（如炎症或营养状态）是否可能影响保留胃脏中异时性病变的发生，日益受到关注。中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）是源于常规实验室检测的简便炎症标志物，血清白蛋白则广泛用作营养状况和慢性炎症负荷的指标。这些参数已在多种恶性肿瘤中得到研究，但其与EGC根治性ESD术后异时性复发的关联尚未充分阐明。本研究旨在全队列时间-事件框架下，评估基线临床、实验室及临床病理因素与根治性ESD术后首次异时性肿瘤发生时间的关联。

二、研究设计与主要结论

研究人员开展了一项回顾性观察性研究，纳入2006年至2023年间在韩国首尔一家三级大学医院接受EGC ESD治疗的患者，其中实现根治性切除且随访至少12个月的1,200例患者符合纳入条件。主要时间-事件分析纳入全部合格队列，随访时间自首次ESD至首次异时性胃肿瘤发生或至最后一次记录的无复发随访时间。主要分析采用Cox比例风险回归模型，协变量依据临床理由预先设定，涵盖宿主、炎症或营养、黏膜、组织学及感染相关领域，包括年龄、性别、糖尿病、NLR、血清白蛋白、重度内镜萎缩、组织学分化类型、持续性H. pylori感染及同时性肿瘤。校正后的全队列模型共纳入1,155例完整病例和180个事件。结果显示，年龄较大（HR：1.035/年，95% CI：1.015–1.055，P < 0.001）和持续性H. pylori感染（HR：2.391，95% CI：1.398–4.088，P = 0.001）与异时性肿瘤风险升高独立相关；糖尿病呈临界关联（HR：1.391，95% CI：0.988–1.958，P = 0.058）。Kaplan–Meier分析显示，ESD术后36个月和60个月的异时性肿瘤累积概率估计值分别为7.6%和12.3%。这些发现支持根治性ESD术后应继续进行内镜监测，并提示年龄和持续性H. pylori感染可能有助于识别复发风险不同的患者群体。

三、主要关键技术方法

本研究采用的主要技术方法包括：第一，基于单中心回顾性队列的纵向随访设计，队列来源为韩国首尔高丽大学九老医院2006年至2023年间接受ESD治疗的EGC患者，共1,200例实现根治性切除且随访≥12个月的患者纳入主要分析；第二，Cox比例风险回归模型进行时间-事件分析，以ESD至首次异时性肿瘤发生时间为事件时间，以无复发随访时间为删失时间，采用Schoenfeld残差诊断评估比例风险假设，并进行了0–60个月和>60个月的区间特异性敏感性分析；第三，Kaplan–Meier法估计异时性肿瘤无复发生存率及累积概率；第四，二次探索性分析采用病例对照设计，将185例发生异时性肿瘤的患者与70例根治性ESD术后≥120个月无复发的患者进行比较，使用多变量logistic回归分析。

四、研究结果

1. 全队列基线特征与主要时间-事件分析

在1,200例合格患者中，随访期间185例（15.4%）发生首次异时性胃肿瘤，其中102例为异时性癌，83例仅为异时性腺瘤。在102例异时性胃癌患者中，共检出113个异时性癌灶，其中106个（93.8%）为IA期，包括94个（83.2%）T1aN0M0和12个（10.6%）T1bN0M0病灶。随访期间记录到4例胃癌特异性死亡。在临床预设的多变量Cox模型中，年龄较大（HR：1.035/年，95% CI：1.015–1.055，P < 0.001）和持续性H. pylori感染（HR：2.391，95% CI：1.398–4.088，P = 0.001）与异时性肿瘤风险升高独立相关。糖尿病呈临界关联（HR：1.391，95% CI：0.988–1.958，P = 0.058）。男性、NLR、血清白蛋白、重度内镜萎缩、分化型组织学及同时性肿瘤均未显示独立关联。Schoenfeld残差诊断提示部分分类协变量可能存在时间依赖性效应，区间特异性分析显示年龄在两个随访区间均与异时性复发相关。

2. Kaplan–Meier累积概率估计

全队列Kaplan–Meier分析显示，ESD术后36个月异时性肿瘤的估计累积概率为7.6%，60个月为12.3%。120个月的估计累积概率为36.3%，但该时间点仅66例患者仍处于风险中，此长期估计值应谨慎解读。

3. 二次选择对照分析

将185例发生异时性肿瘤的患者与70例至少120个月无复发的患者进行比较，多变量logistic回归显示年龄（OR：1.091，95% CI：1.047–1.137，P < 0.001）和糖尿病（OR：3.636，95% CI：1.142–11.573，P = 0.029）与异时性肿瘤相关。在癌症特异性分析中，102例异时性癌患者与70例对照比较，年龄（OR：1.109，95% CI：1.058–1.163，P < 0.001）和糖尿病（OR：3.471，95% CI：1.001–12.032，P = 0.049）与异时性癌相关。在仅腺瘤分析中，83例异时性腺瘤患者与70例对照比较，年龄（OR：1.086，95% CI：1.035–1.140，P = 0.001）和较低血清白蛋白（OR：0.134，95% CI：0.026–0.686，P = 0.016）与异时性腺瘤相关。这些分析因对照组基于未来长期无复发状态选择，仅作为二次探索性分析。

五、讨论与结论

讨论部分指出，年龄与异时性肿瘤的关联在临床上是合理的，与内镜切除后胃癌发生的整体概念框架一致——ESD保留胃脏后，残余胃黏膜持续暴露于慢性炎症、萎缩性胃炎、肠上皮化生和场域癌化。持续性H. pylori感染的独立关联与H. pylori驱动的慢性炎症和残余胃脏场域癌化的既定作用一致，且与根除治疗可降低但无法消除异时性胃癌风险的证据相符。糖尿病在选定对照logistic分析中显著，但在全队列Cox模型中仅呈临界关联，因此本研究数据不能确定糖尿病为异时性复发的独立决定因素。NLR和血清白蛋白在全队列Cox模型中未显示独立关联。研究的两项主要临床意义为：第一，全队列时间-事件分析表明异时性复发在长期随访中持续累积，3年和5年累积概率分别为7.6%和12.3%；第二，93.8%的异时性癌在IA期被检出，支持根治性ESD术后应继续进行内镜监测。研究局限性包括：回顾性单中心设计、无法可靠获取全因死亡率数据、部分协变量存在缺失值、部分协变量可能存在非比例风险、缺乏OLGIM组织学分期、二次选择对照分析可能夸大组间差异，以及多重比较增加偶然发现的可能。结论为：在全队列中，年龄较大和持续性H. pylori感染与EGC根治性ESD术后异时性胃肿瘤风险升高独立相关，而糖尿病的关联在校正后呈临界状态；癌症和腺瘤特异性的二次选择对照分析仅视为探索性结果，不能确定复发亚型之间存在不同的生物学决定因素；根治性ESD术后仍需继续进行内镜监测，所识别因素的潜在临床价值需在独立前瞻性队列中验证。