抗多巴胺能药物与亨廷顿病临床结局的关联：来自PROOF-HD安慰剂对照试验的证据

《Neurology》：Antidopaminergic Medications and Clinical Outcomes in Huntington Disease: Evidence From the PROOF-HD Placebo-Controlled Trial

　　

摘要专业翻译 背景与目的：抗多巴胺能药物（antidopaminergic medications，ADMs），包括囊泡单胺转运蛋白-2（vesicular monoamine transporter-2，VMAT2）抑制剂和抗精神病药，广泛用于管理亨廷顿病（Huntington disease，HD）的运动和精神症状。观察性证据提示ADM使用可能与HD试验中所用临床结局指标的加速恶化相关，但这一关系尚未在对照试验环境中得到检验。研究人员评估了PROOF-HD（Pridopidine's Outcome On Function in Huntington Disease）安慰剂组中ADM暴露与纵向临床结局之间的关联。 方法：这项事后分析纳入了PROOF-HD（NCT04556656）的安慰剂组受试者，该试验为一项针对总功能能力（Total Functional Capacity，TFC）7–13且胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤（cytosine-adenine-guanine，CAG）≥36的成人开展的随机对照试验。研究人员根据研究期间伴随用药情况将受试者分为使用ADM组（on-ADMs）或未使用ADM组（off-ADMs）。结局指标包括TFC、复合统一亨廷顿病评定量表（composite Unified Huntington's Disease Rating Scale，cUHDRS）、符号数字模态测试（Symbol Digit Modalities Test，SDMT）、Stroop词语阅读（Stroop Word Reading，SWR）和总运动评分（Total Motor Score，TMS）。主要分析采用重复测量的混合效应模型，并通过倾向性评分加权（propensity score weighting，PSW）和时间变化敏感性分析加以佐证。 结果：在247名安慰剂组受试者（平均年龄52.6岁[SD 11.4]；51%为女性）中，135名（54.7%）使用ADMs，112名（45.3%）未使用ADMs。使用ADM组受试者在多项结局指标中表现出更快的临床恶化。cUHDRS和TFC的组间差异在第39–78周有利于未使用ADM组；在第52周，cUHDRS的均值变化差异为0.66（95% CI 0.31–1.01；p = 0.0002），TFC为0.85（95% CI 0.47–1.22；p < 0.0001），均与使用ADM组相比。SDMT、SWR和TMS从第39周起出现显著或方向一致的发现。除舞蹈症外，所有TMS亚域评分在各访视点均方向性地有利于未使用ADM组。仅使用抗精神病药、仅使用VMAT2抑制剂以及较高剂量ADMs均与cUHDRS和TFC较未使用ADM组更显著的临床恶化相关。PSW校正和时间变化分析与主要发现方向一致。 讨论：在PROOF-HD安慰剂组的这项研究中，ADM使用与较未使用ADM组受试者在整体、功能、认知和运动结局指标上的更大恶化相关。疾病严重程度的残余混杂不能完全排除，尽管敏感性分析方向一致。综上所述，在设计和解读书顿病临床试验时，应系统性地考虑ADM暴露、类别和剂量。 试验注册信息：ClinicalTrials.gov标识号：NCT04556656。 证据分级：本研究提供II级证据，表明在HD患者中，ADM的使用与较未使用ADM患者在整体、功能、认知和运动结局指标上的更大恶化相关。

论文解读

一、研究背景与问题

亨廷顿病（Huntington disease，HD）是一种由HTT基因中胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤（cytosine-adenine-guanine，CAG）重复扩增引起的进行性神经退行性疾病，导致广泛的神经元功能障碍，并伴随可预见的10–20年功能独立性衰退，最终导致过早死亡。目前仅有对症治疗可用，包括获批准用于HD舞蹈症的囊泡单胺转运蛋白-2抑制剂（vesicular monoamine transporter-2 inhibitors，VMAT2is）（即丁苯那嗪、氘代丁苯那嗪和缬苯那嗪），以及临床上常用于管理舞蹈症和精神症状的抗精神病药（如奥氮平、利培酮、阿立哌唑和喹硫平）的超说明书使用，这些药物统称为抗多巴胺能药物（antidopaminergic medications，ADMs）。

临床相关指标如总功能能力（Total Functional Capacity，TFC）和复合统一亨廷顿病评定量表（composite Unified Huntington's Disease Rating Scale，cUHDRS）——后者将运动、认知和功能结局整合为单一综合评分——与ADMs的不良反应谱存在重叠，可能模拟或掩盖试验中的疾病症状。有报告提示，在实践中ADMs可能改善舞蹈症，却矛盾性地加重非舞蹈症总运动评分（Total Motor Score，TMS）亚域（手部和眼部运动、构音障碍和运动迟缓）。剂量依赖性的认知损害、镇静和锥体外系症状（extrapyramidal symptoms，EPSs）风险可能进一步影响临床评估。药代动力学因素（如细胞色素P450 2D6 [CYP2D6]代谢）以及许多ADMs相关的强D2拮抗作用也使临床护理和试验读数解读复杂化。

来自纵向队列（Enroll-HD、REGISTRY）的观察性数据支持这一担忧，显示ADM暴露与更快的功能和认知衰退相关。一项为期12周的安慰剂对照随机试验表明，丁苯那嗪改善了舞蹈症但恶化了功能和认知。然而，迄今为止尚无随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）前瞻性地检验ADM使用是否会改变结局轨迹或使临床结局指标产生偏倚。PROOF-HD III期试验的安慰剂组为探索ADM使用对HD进展关键临床指标的影响提供了一个良好对照的框架。

二、研究设计与方法

这项事后分析使用了III期PROOF-HD试验（NCT04556656；EudraCT 2020-002822-10）安慰剂组的数据，该试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估普利多匹定（pridopidine）在早期HD患者中的疗效和安全性。试验招募了来自59个国际研究中心的499名受试者，入组标准为TFC评分7–13、CAG重复长度≥36、年龄25岁及以上，随机接受普利多匹定45 mg每日两次或安慰剂治疗78周。

主要分析中，受试者根据ADM使用情况分类：使用ADM组（on-ADMs）指在双盲治疗期间任何时间接受过VMAT2i和/或抗精神病药的受试者；未使用ADM组（off-ADMs）指在双盲治疗期间（包括基线和整个随访期）未处方VMAT2i或抗精神病药的受试者。剂量阈值根据监管（美国食品药品监督管理局[Food and Drug Administration，FDA]）标签（日剂量的一半）和已确立的药效学考量定义。主要分析（未校正；未加权）采用重复测量的混合效应模型（mixed-effects model for repeated measures，MMRMs），使用SAS 9.4或更高版本实现，评估使用ADM组与未使用ADM组受试者之间的纵向临床结局变化。模型将各终点从基线的纵向变化建模为ADM使用（使用vs未使用）、访视（第26、39、52、65和78周）、终点基线值、地区（欧洲、北美）和按随机分层定义的HD阶段的函数，并包含ADM使用与访视的交互项。

为校正基线差异的潜在影响，研究人员进行了倾向性评分加权（propensity score weighting，PSW）敏感性分析，对10个协变量进行加权以调整两组间与HD进展相关的关键指标的基线差异。加权后使用标准化均差（standardized mean differences，SMDs）评估协变量平衡，绝对SMD ≤0.10视为可接受的平衡。为评估暴露时机和基线后ADM启用，研究人员进行了时间变化暴露分析，将暴露视为时间依赖变量。为进一步处理基线和时间依赖混杂，在边际结构模型框架内进行了稳定化逆概率治疗加权（inverse probability of treatment weighting，IPTW）分析。为评估VMAT2i的剂量依赖效应，应用与主要模型类似的MMRM，将二分类VMAT2i变量替换为三水平分类变量（推荐标签剂量范围[较低或较高剂量]和未使用ADM组）。所有检验均为双侧（α = 0.05），置信区间为95%，未进行正式的多重性校正，p值为名义值。

三、研究结果

受试者特征与ADM使用情况：在PROOF-HD安慰剂组（n = 247）中，54.7%（135/247）的受试者在研究期间至少接受过1种ADM，45.3%（112/247）在研究期间始终未使用ADM。87名（35.2%）仅使用抗精神病药，29名（11.7%）仅使用VMAT2i；7.7%同时使用超过1种ADM。最常用的抗精神病药为奥氮平、利培酮、泰必利、阿立哌唑和喹硫平。VMAT2i暴露包括氘代丁苯那嗪和丁苯那嗪。基线时，使用ADM组受试者较未使用ADM组表现出略为更晚期的疾病状态。PSW后，大多数协变量达到SMD ≤0.10，支持充分的协变量平衡。

ADM使用与临床结局恶化：在cUHDRS中，使用ADM组表现出更快的衰退，组间差异从第39周开始出现（p = 0.03）并持续至第52周（p = 0.0002）、第65周（p = 0.002）和第78周（p = 0.0002）。使用ADM组在第65周和第78周的衰退分别比未使用ADM组恶化62.6%和69.1%。在TFC中，使用ADM组衰退更严重，第26周（p = 0.04）、第39周（p = 0.01）出现显著差异，第52周达到峰值（p < 0.0001），并持续至第65周（p = 0.0008）和第78周（p = 0.0001）。SWR在第65周（p = 0.04）和第78周（p = 0.03）达到显著性。SDMT中，未使用ADM组在第39周（p = 0.0098）、第65周（p = 0.0026）和第78周（p = 0.0004）的衰退显著较少。TMS中，使用ADM组在较晚时间点出现更快的运动功能恶化，第52周（p = 0.0010）、第65周（p = 0.02）和第78周（p = 0.01）达到显著性。PSW校正、时间变化暴露分析和稳定化IPTW敏感性分析的结果与主要发现方向一致。

TMS亚域分析：所有亚域评分在第52周前均有利于未使用ADM组，手部运动、眼部运动、运动迟缓和构音障碍在第52–78周显示出最清晰和最持久的差异。舞蹈症评分在第65和78周出现有利于使用ADM组的小幅非显著性趋势（p > 0.05）。

ADM类别特异性影响：仅使用VMAT2i组在cUHDRS中与未使用ADM组相比，第52周达到显著性（p = 0.044），其他访视呈类似趋势。TFC在第39周（p = 0.015）和第52周（p = 0.00057）出现显著差异。仅使用抗精神病药组在cUHDRS中自第39周起出现更大衰退，第52周（p = 0.0018）、第65周（p = 0.017）和第78周（p = 0.00091）显著有利于未使用ADM组。TFC在第52周（p = 0.0003）、第65周（p = 0.0049）和第78周（p = 0.0008）显著。SDMT在第39周（p = 0.037）、第65周（p = 0.015）和第78周（p = 0.008）显著有利于未使用ADM组。TMS在第52周（p = 0.0022）和第78周（p = 0.015）显著。

剂量依赖性效应：较高剂量ADMs在cUHDRS中自第39周（p = 0.0449）起至第52周（p = 0.0003）、第65周（p = 0.0012）和第78周（p < 0.0001）均显著大于未使用ADM组的衰退；较低剂量ADMs在任何访视均与未使用ADM组无显著差异。TFC中较高剂量ADMs在所有访视均显著不同于未使用ADM组（第26周p = 0.0024至第78周p < 0.0001）。SWR中较高剂量ADMs在第78周达到显著性（p = 0.0106）。SDMT中较高剂量ADMs在第65周（p = 0.0214）和第78周（p = 0.0094）显著。TMS中较高剂量ADMs在第52周（p = 0.0087）和第78周（p = 0.0264）显著。

四、讨论与结论

这是首次利用RCT安慰剂组检验ADM使用与HD临床轨迹关联的研究。ADM使用与功能、认知和运动结局的更大衰退相关，cUHDRS和TFC的差异最为持久。敏感性分析结果与主要发现一致。TMS亚域分析显示差异主要由非舞蹈症项目驱动。VMAT2i-only和抗精神病药-only队列的结果与总体使用ADM效应相似。较高剂量ADMs与更大的恶化相关，而较低剂量ADMs与未使用ADM组密切吻合。

残余混杂（包括适应症混杂和疾病严重程度差异）不能完全排除，但多项敏感性分析方向一致。研究不旨在改变当前标准治疗或指导临床决策，ADMs仍是症状管理的重要组成部分，不应被解读为将使用ADM的患者排除在临床试验之外的理由。研究结果提示ADM暴露和非暴露亚组可能遵循不同的临床轨迹，未来HD试验应前瞻性地按ADM暴露状态分层并分别报告各亚组结局。总体而言，这些结果并不证明ADMs导致临床指标的恶化，而是展示了与既往研究一致的关联。ADM使用可能是内在进展更快的患者的标志，可能直接导致临床指标恶化，或两者兼有。研究结果进一步强调需要审查药物标签中关于定期重新评估继续使用ADM的必要性以及是否需要减量或停药的监管指导。