MOG-IgG状态与慢性复发性炎症性视神经病（CRION）不同临床表型及治疗反应相关

《Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation》：MOG Antibody Status Is Associated With Distinct Clinical Profiles and Treatment Responses in Chronic Relapsing Inflammatory Optic Neuropathy

　　

背景与目的：慢性复发性炎症性视神经病（CRION）是一种激素依赖性视神经炎，其病理生理机制尚未完全阐明。在相当一部分患者中检测到髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体（MOG-IgG）对诊断和治疗管理提出了挑战。本研究旨在比较MOG-IgG阳性（MOG⁺）与血清阴性（MOG^?）CRION亚组的临床特征和治疗结局。方法：纳入来自6个欧洲三级中心、符合CRION诊断标准的患者。所有患者均接受基于细胞的自身抗体检测（cell-based assay，CBA）。回顾性分析临床结局（视力（visual acuity，VA）和年化复发率（annualized relapse rate，ARR））、实验室和影像学表现（磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT））以及治疗反应。结果：共纳入60例患者（中位年龄33岁；70%女性）；27例（45%）为MOG⁺。MOG⁺ CRION与较晚起病、治疗前更高的年化复发率（ARR）（中位[四分位距（interquartile range，IQR）]2[1–3] vs 1[1–2]，p = 0.023）以及复发间隔较短的趋势相关。其他鉴别特征包括抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）阳性率更高、脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）升高以及MRI上视神经广泛强化更常见。复发负担与视力下降和视网膜变薄相关。在MOG⁺患者中，单克隆抗体（monoclonal antibody，mAb）治疗降低了ARR（n = 21；2[1–3] vs 0[0–2]，p = 0.024），主要由托珠单抗驱动（n = 11；2[1–3] vs 0[0–1]，p = 0.023）。在MOG^?患者中，利妥昔单抗和硫唑嘌呤显示ARR下降趋势。讨论：CRION是一种包含不同亚组的异质性综合征。尽管MOG⁺患者表现出更高的疾病活动度，托珠单抗可能是一种治疗选择，但仍需进一步验证。血清学检测对于治疗分层和预防复发至关重要。

研究背景与问题：慢性复发性炎症性视神经病（CRION）是一种罕见、激素依赖性视神经炎，临床表现和病理生理机制尚未充分阐明。其诊断常需在急性治疗撤除后出现特征性复发才能确立，而非在初诊时即可识别；激素减量在视神经炎治疗中并非常规实施，可能使高风险患者暴露于可预防的复发。该诊断延迟可导致不可逆视力（VA）下降。既往在符合CRION诊断标准患者中报告MOG-IgG阳性率25%–90%、水通道蛋白-4抗体（AQP4-IgG）阳性率5%–25%，使CRION是否为独立疾病实体存在争议。维持性激素节约治疗缺乏标准化方案，纵向临床特征、治疗反应及CRION亚组结局仍研究不足。因此，研究人员开展多中心回顾性纵向研究，比较MOG⁺与MOG^? CRION表型的临床特征和治疗反应，以期为治疗分层和复发预防提供依据。

关键技术方法：研究人员纳入瑞士1个、德国5个三级中心2010年1月1日至2024年6月30日病历及神经脊髓炎研究组数据库条目，筛选5507例，102例初筛，最终60例符合CRION诊断标准；另纳入30名年龄和性别匹配健康对照用于OCT比较。所有患者接受MOG-IgG和AQP4-IgG细胞法检测；回顾性分析VA、ARR、实验室、MRI和OCT资料；由2名神经放射科医师在不了解MOG抗体状态下独立评估3 Tesla MRI；OCT采用SPECTRALIS设备；治疗按急性、急性后管理和长期激素节约治疗分类；ARR比较治疗启动前后固定12个月；统计使用R 4.3.2和GraphPad Prism 10.3.1，采用非参数检验、线性回归及线性混合效应模型。

研究结果：
Study Participants（研究参与者）：共60例CRION患者，27例（45%）MOG⁺，33例（55%）MOG^?；两组以女性为主，中位3次视神经炎（ON）发作。MOG⁺组起病年龄更晚（38岁 vs 28岁，p = 0.015）；总随访ARR相似，但治疗前12个月ARR更高（2 vs 1，p = 0.023）；早期复发趋势更高（53.9% vs 26.7%，p = 0.055）；视乳头水肿更常见（64.7% vs 20.8%，p = 0.009）；眼痛和色觉脱失无显著差异。提示MOG⁺ CRION疾病活动度更高。

Laboratory Findings（实验室发现）：MOG⁺组ANA阳性率更高（47.6% vs 15.6%，p = 0.015）；中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）呈升高趋势但未显著；CSF细胞增多两组相似，寡克隆带阳性少数；CSF IL-6在MOG⁺组显著升高（50.9 vs 1.7 pg/mL，p = 0.044）；CSF中性粒细胞仅见于MOG⁺组（30% vs 0%，p = 0.059）。提示MOG⁺ CRION存在更强系统性自身免疫和炎症反应及IL-6通路参与。

Radiologic Findings（影像学发现）：23例有MRI资料。广泛视神经受累（病变超过神经长度1/2）在MOG⁺组更常见（100% vs 57.1%，p = 0.020）；神经周围强化呈更高趋势（56.3% vs 14.3%，p = 0.089）；定位无差异，全部累及小管段，95.7%累及眶段，26.1%累及视交叉。提示MOG⁺ CRION视神经炎症范围更广。

Visual Outcome（视力结局）：71只患眼分析显示，ON发作次数越多，VA结局越差（B = ?0.036，95% CI ?0.065至?0.006，p = 0.018），MOG⁺亚组更明显；限定末次ON后≥3个月评估的敏感分析结果一致。提示复发负担是视力损害的重要风险因素。

Optical Coherence Tomography Findings（光学相干断层扫描发现）：42/60例有OCT横断面资料。MOG⁺组随ON次数增加，视乳头周围视网膜神经纤维层（pRNFL）和神经节细胞层-内丛状层（GCIPL）进行性变薄；MOG^?组较健康对照亦变薄，但横断面进行性变薄不持续。纵向45眼分析显示两组pRNFL和GCIPL均进行性变薄，组间变薄速率无显著差异；末次ON后≥6个月的敏感分析结果一致。提示持续复发活动与视网膜结构损伤相关。

Treatment Choice and Effectiveness（治疗选择与有效性）：所有患者急性期接受糖皮质激素并VA改善，中位3个疗程，血浆置换比例相似；19/60例未接受长期激素节约治疗。MOG⁺组更常调整治疗（1.5 vs 1种，p = 0.041）；硫唑嘌呤和利妥昔单抗最常用；托珠单抗优先用于MOG⁺组（60% vs 4.8%，p < 0.001），IVIG仅用于MOG⁺组（20% vs 0%，p = 0.042）。整体ARR在维持治疗后下降（2 vs 1，p = 0.003）；MOG⁺组单克隆抗体治疗降低ARR（2 vs 0，p = 0.024），主要由托珠单抗驱动（2 vs 0，p = 0.023）；MOG⁺组免疫抑制剂治疗后ARR无变化，利妥昔单抗、硫唑嘌呤或霉酚酸未见显著ARR下降。MOG^?组免疫抑制剂呈ARR下降趋势（1 vs 0，p = 0.063），单克隆抗体亦呈趋势（1 vs 0，p = 0.125），利妥昔单抗和硫唑嘌呤呈有利趋势（p = 0.250）。提示MOG⁺与MOG^? CRION治疗反应不同。

讨论部分总结：CRION罕见且缺乏系统临床数据，诊断和治疗挑战突出。本多中心回顾性纵向研究显示MOG⁺ CRION疾病活动度更高，治疗前12个月复发率更高、复发间隔更短趋势；视乳头水肿更常见，可能反映更明显的前部视神经受累。复发性ON导致累积性视神经损伤，是VA不良的关键风险因素；OCT显示两组均存在进行性视网膜变薄，主要归因于持续复发活动。MOG⁺组还表现为起病年龄更晚、视神经受累更广泛、神经周围受累趋势、ANA阳性率更高、CSF中性粒细胞仅见于MOG⁺及CSF IL-6升高，提示疾病活动度和IL-6通路参与。治疗上，MOG⁺组单克隆抗体与ARR显著下降相关，主要来自托珠单抗；利妥昔单抗和硫唑嘌呤未显著降低MOG⁺组ARR。MOG^?组常规免疫抑制剂和单克隆抗体均呈复发频率下降趋势。研究支持CRION作为描述性临床综合征而非单一免疫病理实体，MOG⁺病例可能归入MOG抗体相关疾病（MOGAD）谱系，MOG^?病例可能为异质性群体；抗体阴性不排除自身免疫机制，细胞免疫可能参与部分MOG^? CRION。回顾性设计、转诊偏倚、缺乏标准化诊疗和监测、样本量小及部分数据缺失限制结论，结果应视为探索性和假设生成性。

研究结论翻译：CRION代表包含不同亚组的异质性综合征。尽管MOG⁺患者表现出更高的疾病活动度，托珠单抗可能是一种治疗选择，但仍需进一步验证。血清学检测对于治疗分层和预防复发至关重要。尽管存在局限，本研究提示MOG⁺与MOG^? CRION患者可能受益于不同治疗策略；仍需在更大队列中进一步研究CRION亚组的临床、辅助检查、免疫学及治疗反应特征，以指导个体化治疗并预防视力丧失。