《Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation》：Clear Positive MOG Antibodies in Adults With Multiple Sclerosis Features: Diagnostic Challenges
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背景与目的：区分多发性硬化（MS）与髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）因二者部分临床及影像学特征重叠而颇具挑战。本研究旨在描述具有MS特征且血清MOG抗体（MOG-Abs）清晰阳性的成人患者，并重新审视其疾病分类学框架。
方法：研究人员在法国NO
背景与目的：区分多发性硬化（MS）与髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）因二者部分临床及影像学特征重叠而颇具挑战。本研究旨在描述具有MS特征且血清MOG抗体（MOG-Abs）清晰阳性的成人患者，并重新审视其疾病分类学框架。
方法：研究人员在法国NOMADMUS队列中开展了一项回顾性纵向研究，纳入2015年至2025年间血清MOG-Ab检测清晰阳性且至少具备1项MS提示性特征的成人患者，特征包括：（1）生物学特征（脑脊液特异性寡克隆带[OCBs]和/或κ游离轻链指数[KFLCi]≥5.7）或（2）影像学特征（≥1处病灶位于皮质旁、Dawson手指征或颞叶下部病灶）。所有MRI均由经验丰富的神经放射学专家盲法审阅。最短临床及影像学随访时间为6个月。研究人员将患者分为：（1）典型MS组——符合2024年McDonald标准，伴OCB和/或KFLCi≥5.7，且无MOGAD支持性特征；或（2）其他情况归为不确定组。
结果：在纳入的78例患者中（女性占65%，中位年龄35岁），23%被归类为典型MS，77%为不确定组；所有患者均符合MOGAD标准，76%符合2024年McDonald标准（未使用中央静脉征或顺磁性边缘病灶，这两项指标评估较少）。脊髓炎和视神经炎为全队列及两组中最主要的临床表现（分别占45%和32%）。典型MS病例中，半数患者在首次MOG-Ab阳性事件后未接受维持治疗，28%出现复发，55%出现新发无症状病灶，无患者出现病灶消退（中位随访1.9年）。不确定组中，84%存在OCB，88%具有≥1项MOGAD支持性特征。首次MOG-Ab阳性事件后，72%启动维持治疗（主要为利妥昔单抗），15%复发，46%出现无症状新发病灶，23%出现≥1处病灶完全消退（中位随访3年）。
讨论：清晰阳性MOG-Ab可见于真正的MS患者，其存在可能导致治疗惰性。相当比例的不确定病例凸显了当前诊断标准的局限性，并强调了纵向临床及影像学再评估的必要性。
论文解读
一、研究背景与问题
多发性硬化（MS）与髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）是两种中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，MS的发病率约为MOGAD的30倍。MOGAD的诊断要求血清MOG抗体（MOG-Ab）阳性且伴有核心临床事件。当采用活细胞基底实验（CBA）检测到高滴度或固定CBA滴度≥1:100时，依据2023年MOGAD标准可判定为清晰阳性，无需额外支持特征即可确诊，但需排除“更佳解释”。然而，MOG-Ab偶尔也见于MS患者（发生率约0.3%至5%），即便采用CBA参考技术亦然。现行MOGAD标准和2024年McDonald标准均要求排除“更佳解释”，并假定由熟悉两类疾病典型表现及警示信号的神经科医生应用。即便如此，仍有部分患者同时满足MS和MOGAD双重标准，构成诊断困境。既往针对成人血清MOG-Ab阳性且符合MS标准的患者研究较少，且存在样本量小、缺乏κ游离轻链指数（KFLCi）、详细MRI特征及治疗反应等关键数据。因此，研究人员开展本研究，旨在描述血清MOG-Ab清晰阳性且具有MS提示特征（生物学或影像学）的成人患者队列，刻画其临床、生物学及影像学特征随时间的变化，评估MOG-Ab阳性对治疗决策的影响，并检验现行MS与MOGAD标准应用于此类复杂病例时的表现。
二、研究方法概述
本研究为一项回顾性纵向观察研究，依托法国NOMADMUS队列（嵌套于法国MS登记系统OFSEP）开展。研究纳入2015年1月至2025年1月间血清MOG-Ab清晰阳性（活CBA按当地阈值≥1:640，或固定CBA≥1:100）且至少具备1项MS提示特征的成人患者：生物学特征定义为脑脊液寡克隆带（OCB）阳性或KFLCi≥5.7；影像学特征定义为具备皮质旁病灶、Dawson手指征或颞叶下部病灶中至少1种MS特异性病灶。所有基线及随访MRI均由对患者临床数据设盲的神经放射学专家统一审阅。研究人员依据2024年McDonald标准及2023年MOGAD标准（均未使用中央静脉征[CVS]和顺磁性边缘病灶[PRL]）对患者进行评估，并将队列分为典型MS组（符合McDonald标准、存在OCB和/或KFLCi≥5.7、且无MOGAD支持性特征）与不确定组（其余情况）。研究系统收集了人口学、临床、生物学、影像学、眼科及治疗管理数据，并进行纵向随访观察。
三、研究结果
典型MS患者（n=18）
该组患者按设计均同时符合MOGAD标准与2024年McDonald标准，且无任何MOGAD支持性特征。女性占78%，中位年龄33岁，脊髓炎（39%）和视神经炎（22%）为最常见表型。脑脊液OCB见于全部患者（100%），KFLCi在可评估的10例中均≥5.7（中位值61）。94%的患者具备至少1种MS特异性病灶。基线MRI中，60%无脊髓症状病史的患者存在无症状脊髓炎后遗改变，66%无眼科症状病史且行眼眶MRI的患者存在视神经萎缩后遗改变。急性期治疗方面，三分之二接受静脉甲泼尼龙，三分之一未接受治疗。首次MOG-Ab阳性事件后，半数患者未启动维持治疗，其余半数接受MS特异性上市药物（其中三分之一为高效力药物）。中位随访1.9年间，28%患者复发（以视神经炎为主，占80%），56%出现无症状新发病灶，无患者出现病灶完全消退。MOG-Ab在复测的10例患者中70%持续阳性。
不确定组患者（n=60）
该组患者中62%为女性，中位年龄36岁，脊髓炎（47%）和视神经炎（35%）为主要表型。84%存在OCB，83%KFLCi≥5.7（中位值18）。68%具备至少1种MS特异性病灶，88%具有至少1项MOGAD放射学支持性特征（最常见为多发边界不清病灶和中央灰质病灶）。视神经炎患者中38%为双侧同时受累，62%急性期最佳矫正视力（BCVA）≥1 LogMAR，随访3个月后中位BCVA恢复至0。急性期74%接受静脉甲泼尼龙，12%需联合血浆置换。首次MOG-Ab阳性事件后，72%启动维持治疗（利妥昔单抗最常见，占25%），27%未接受维持治疗。中位随访3年间，15%复发（以脊髓炎为主，占66%），45%出现无症状新发病灶，25%出现至少1处病灶完全消退（均见于首次随访MRI）。MOG-Ab在复测的41例患者中41%持续阳性。
不确定组的异质性亚型
不确定组内部呈现异质性，可识别出两种截然不同的表型：约半数患者（n=30）表型高度接近MS，包括符合McDonald标准但无MOGAD支持特征且OCB阴性/KFLCi<5.7者（n=4），以及符合McDonald标准且MS提示性脑脊液阳性但伴至少1项MOGAD放射学支持特征者（n=26，最常见为边界不清病灶和中央灰质病灶）。随访中三分之二的MS样患者出现无症状新发病灶。另有19例（32%）表型高度提示MOGAD，其唯一非典型特征为OCB和/或KFLCi≥5.7阳性；随访中超半数患者出现至少1处病灶完全消退，且无新发无症状病灶。其余11例（18%）难以归类，基线时同时具备支持MS和MOGAD的强有力证据，随访中7例出现无症状新发病灶，4例出现病灶完全消退。
四、讨论与结论
本研究证实清晰阳性MOG-Ab可出现在真正的MS患者中，且多数情况下抗体持续存在。MOG-Ab阳性可能诱发治疗惰性——典型MS组中三分之一的患者未接受急性期治疗，7例至末次随访仍未接受维持治疗，尽管其已符合McDonald标准。这一发现强调了避免在典型MS表型患者中常规检测MOG-Ab的重要性，以及不应因偶然检测到MOG-Ab而对MS患者治疗不足。不确定组中超过80%的患者表型强烈提示MS或MOGAD，仅存在1项指向另一疾病的“警示信号”，提示这些信号不应排除初始诊断假设，而应促使临床保持警惕并加强随访。早期影像学随访结果支持初始判断：MS样患者多出现新发无症状病灶，而MOGAD样患者多显示病灶完全消退。CVS和PRL作为MS特异性标志物在本回顾性研究中因缺乏适宜MRI序列而评估有限，但其已纳入2024年McDonald标准，未来可能有助于不确定病例的早期鉴别。对于少数同时具备支持两种疾病强有力证据的患者，研究人员建议进行全面评估、密切影像学随访，并在必要时进行多学科讨论和随时间推移的诊断标准再评估。利妥昔单抗在不确定组中为最常用的维持治疗，且该治疗下无复发发生，可能因其对MS高效力且对MOGAD中等效力。研究结论指出，血清清晰阳性MOG-Ab可见于真正的MS患者，可能导致诊断混淆和治疗管理不当，重申了仅在MOG-Ab高预检概率患者中进行检测的重要性；同时，仍存在部分不确定病例，凸显当前诊断挑战及全面、纵向临床与影像学评估对优化临床管理的必要性。
