记录的低剂量阿司匹林给药与成人脓毒症28天死亡及早期安全性结局的时间依赖性关联：基于MIMIC-IV的队列研究

《Frontiers in Medicine》：Time-dependent associations of documented low-dose aspirin administration with 28-day mortality and early safety outcomes in adults with sepsis: a MIMIC-IV cohort study

　　

背景：阿司匹林使用与脓毒症结局之间的关联可能反映治疗时机和临床选择。方法：这项回顾性Medical Information Mart for Intensive Care IV（MIMIC-IV）研究纳入31,888例Sepsis-3成人。T0定义为重症监护病房（ICU）入住或疑似感染中较晚者；脓毒症确认可随后发生。分段时依Cox模型评估实际肠内阿司匹林75–100 mg给药与28天限制的院内和ICU死亡率。基线序贯器官衰竭评估（SOFA）测量限制在T0或更早。敏感性分析检验暴露史、资格时机和24 h匹配landmark队列。连续时间边际结构模型（MSM）纳入滞后临床信息。改良Poisson模型评估实验室和输血结局。结果：4,771例患者在T0或之后记录到合格阿司匹林给药，其中3,646例在24 h内。调整后院内死亡风险比（HR）在0–24 h为0.48（95%置信区间（CI）0.31–0.75），24–72 h为0.63（0.51–0.78），此后无明确关联。ICU估计相似。24,916例患者合格SOFA评分发生在T0之后；限制到6,972例T0时已有合格SOFA评分者，前两个区间HR为0.54（0.28–1.03）和0.62（0.44–0.88）。MSM存在残余失衡和截断敏感的早期估计。多重插补后，前两个院内HR为0.50（0.32–0.79）和0.66（0.53–0.82），接近主要估计。0–72 h血红蛋白下降≥2 g/dL与早期阿司匹林给药相关[调整风险比（RR）1.10，1.03–1.17]，但606例早期接受者在首次剂量前已记录到合格下降。时间限制的24–72 h分析显示无明确关联（RR 1.05，0.91–1.21）。结论：记录到的阿司匹林给药与较低的早期限制性死亡率相关。回顾性资格、残余混杂和既往暴露不确定妨碍因果解释；这些发现不能证明仅因脓毒症而启动阿司匹林。

脓毒症（sepsis）是感染所致宿主反应失调引起的危及生命器官功能障碍，仍是全球危重病和死亡的重要原因；Sepsis-3为成人国际共识定义，2025年SOFA-2更新器官功能障碍评分而非定义Sepsis-4，2026年Surviving Sepsis Campaign保留Sepsis-3框架。阿司匹林抑制血小板环氧化酶和血栓素生成，可能影响脓毒症免疫血栓与炎症；既往观察性研究和荟萃分析显示院前阿司匹林或抗血小板治疗与较低脓毒症死亡率相关，但暴露定义不统一，部分研究纳入住院后首次给药。随机试验证据不利：ANTISEPSIS在健康老年人一级预防中未降低脓毒症相关死亡；2025年2期试验中已确立脓毒症患者接受200 mg阿司匹林后器官功能障碍未改善且大出血更常见。药物时机可产生不死时间偏倚，按“是否曾用药”分类会把首次剂量前无事件时间归入暴露组；时间变化暴露可与记录给药对齐，但不能处理后续给药受演变中的血小板、凝血、血流动力学和器官支持影响的偏倚。因此研究人员利用MIMIC-IV电子用药管理记录（eMAR）评价实际给予单成分肠内阿司匹林75–100 mg与T0后连续区间28天限制院内和ICU死亡的关联，并评估血红蛋白下降、浓缩红细胞（PRBC）输注和有创通气等早期安全性结局，关注结局是否发生在暴露之后。研究提示记录给药与早期限制死亡较低相关，但不能作因果解释，也不能证明仅因脓毒症启动阿司匹林。

关键技术方法：回顾性队列研究，数据来自MIMIC-IV version 3.1及MIMIC-IV-ED version 2.2；纳入31,888例Sepsis-3成人，T0为ICU入住或疑似感染较晚者；主要暴露为eMAR记录的实际单成分肠内阿司匹林75–100 mg给药。采用分段时依Cox模型（按ICU stay聚类稳健标准误）估计0–<24、24–<72、72–<168 h及168 h–28 d的28天限制院内和ICU死亡HR；基线SOFA限T0或之前。敏感性分析包括暴露史、资格时机和24 h匹配landmark队列；连续时间MSM采用逆概率加权和滞后临床信息；改良Poisson模型评估实验室和输血结局；链式方程多重插补（MICE）用于缺失数据。

结果：3.1 队列与暴露：31,910条记录排除22例后纳入31,888例；4,771例在T0及以后记录合格低剂量阿司匹林，其中3,646例在24 h内，首次给药中位18.77 h[四分位距（IQR）10.94–23.54]；暴露者更老且心血管和肾脏合并症更多；T0前24 h记录合格给药者在无后续记录组为339/27,117（1.3%），有后续记录组为1,460/4,771（30.6%）。3.2 主要时依死亡分析：28天限制随访院内死亡5,208例、ICU死亡3,792例；调整后院内HR四区间为0.48（0.31–0.75）、0.63（0.51–0.78）、0.87（0.74–1.02）、0.94（0.82–1.07），前两区间低于1；ICU HR为0.49（0.31–0.77）、0.65（0.52–0.80）、0.91（0.76–1.10）、1.07（0.90–1.28）；MICE后前两区间院内HR为0.50（0.32–0.79）、0.66（0.53–0.82）。3.3 暴露史敏感性分析：早期接受者中1,330/3,646（36.5%）T0前24 h有合格给药记录；无记录者（n=30,089）院内HR为0.46、0.64、0.79、1.01，有记录者（n=1,799）为0.40、0.43、0.85、1.04，全局交互P=0.122（院内）和0.393（ICU）；排除入院至T0有合格记录2,211例后（n=29,677）院内HR为0.38（0.20–0.70）、0.60（0.46–0.79）、0.79（0.64–0.96）、0.98（0.85–1.13），更广回看仍不能识别验证的新用药。3.4 MSM：纳入31,885例、150,256条每日未治疗风险记录、4,761次启动；原始权重均值0.98、标准差0.49、中位0.90、第99百分位2.26、最大32.50；截断影响3,006条记录，有效样本由120,120增至142,609，截断后最大残差标准化启动过程差异0.335，重叠有限且平衡不完全；1st/99th截断后院内HR为0.38（0.22–0.68）、0.55（0.42–0.72）、0.90（0.74–1.09）、1.02（0.89–1.18），ICU HR为0.39（0.22–0.69）、0.59（0.45–0.78）、0.95（0.76–1.19）、1.10（0.91–1.33）；未截断第一区间院内HR0.70（0.17–2.83）、ICU HR0.72（0.18–2.89），早期估计随截断变化，故MSM不能独立确认早期疗效。3.5 Landmark分析与早期排除：24 h时28,036例（87.9%）存活且仍在院和ICU观察，3,852例（12.1%）被排除；24 h内院内死亡698例、ICU死亡689例，3,149例存活离开ICU，142例存活出院（类别重叠不可相加）；2,461例早期接受者匹配2,461例对照，最大绝对标准化均数差（SMD）0.079；调整后landmark后院内HR0.81（0.70–0.94），ICU HR0.86（0.72–1.03），仅适用于匹配的24 h存活且仍在观察者。3.6 T0时机和血小板亚组：T0与ICU入住同时者16,845例（52.8%），延迟>0–6 h 10,754例（33.7%）、>6–24 h 1,613例（5.1%）、>24–48 h 783例（2.5%）、>48 h 1,893例（5.9%）；T0限制为ICU入住时前两区间院内HR0.43（0.22–0.84）、0.54（0.40–0.74）；合格Sepsis-3 SOFA在T0后记录24,916例（78.1%），T0时已有合格SOFA者6,972例，院内HR为0.54（0.28–1.03）、0.62（0.44–0.88）、0.82（0.63–1.06）、0.76（0.60–0.96），第一区间不精确且后续模式与全队列不同；基线血小板可用16,892例，2,260例<100×10⁹/L，全局交互P院内<0.001、ICU 0.020，约47%缺基线血小板，该探索性分析不能确立治疗脓毒症相关血小板减少或弥散性血管内凝血（DIC）的获益或风险。3.7 血红蛋白、PRBC和呼吸结局：0–72 h可评估血红蛋白16,410例，早期阿司匹林组963/2,377（40.5%）与对照4,350/14,033（31.0%）下降≥2 g/dL，调整RR1.10（1.03–1.17；P=0.004），但606例早期接受者首次剂量前已记录合格下降；24–72 h时间限制样本9,947例，事件257/1,317对1,756/8,630，RR1.05（0.91–1.21；P=0.502）；0–72 h任何PRBC输注717/3,646（19.7%）对7,042/28,242（24.9%），RR0.88（0.82–0.96；P=0.003），24 h后无早期PRBC者中24–72 h RR0.84（0.70–1.00；P=0.046），较低PRBC可能反映对高出血风险者停用阿司匹林，不解释为保护；无基线通气24,363例中10,314例72 h内有创通气，RR0.99（0.94–1.04；P=0.723），24 h后无基线或首24 h通气12,276例中24–72 h RR0.82（0.65–1.05；P=0.116），无明确关联且该操作终点不是验证的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）表型。

讨论部分总结：研究人员认为记录的低剂量肠内阿司匹林给药与T0后前72 h限制院内和ICU死亡较低相关，后续估计不精确并接近1；限制到T0已有合格SOFA未重现所有区间结果，MSM存在残余失衡且对权重截断敏感，MICE后早期HR变化不大；缺失随机假设不可验证，治疗选择仍有很大不确定性。同期0–72 h血红蛋白关联在要求结局发生于暴露窗之后的24–72 h分析中减弱。观察性结果与既往院前或慢性阿司匹林研究及荟萃分析方向一致，但随机证据反对疗效解释：2025年2期试验未改善SOFA轨迹且大出血更常见，2026年荟萃分析认为死亡和出血证据确定性极低且不推荐常规使用；剂量、人群、暴露定义和估计量不同限制直接比较，数据库负关联不构成治疗建议。住院记录不能确定既往长期使用，原eMAR变量仅代表任何药物记录；T0前合格给药记录见于36.5%早期接受者，按暴露史分层和排除入院以来任何合格记录均不能验证家庭用药，健康用户和继续偏倚仍可能存在。血红蛋白下降时序提示许多合格下降发生于首剂前，后续给药不能解释0–72 h粗关联；24–72 h无明确关联但CI和样本限制不能确立安全，PRBC未增加，比较受输血实践、非出血原因和停用阿司匹林影响，未来应裁定大出血并记录输血指征。使用实际eMAR时间避免将未执行医嘱归为治疗并保留首次剂量前未暴露人时，时间审计将基线SOFA与后续合格评估分开。局限包括主队列回顾性、78.1%合格SOFA在T0后记录、后续器官功能障碍选择可能持续、限制T0已有SOFA后队列显著减少且早期估计不精确、治疗指征混杂、治疗重叠有限和MSM截断敏感限制因果解释、landmark排除12.1%且仅适用于选择存活者、T0晚于ICU入住者基线生理可能已反映ICU治疗、未重建SOFA-2故变化方向幅度未知、严格T0前SOFA不可用65.2%、基线血小板缺失47.0%、乳酸缺失71.3%、中位插补和缺失指示可能残留混杂、MICE依赖不可验证的随机缺失假设、不能消除未测严重度或信息缺失偏倚、血小板分析不能定义DIC、观察止于出院不能估计全因28天死亡或竞争风险累积发生率、安全呼吸结局为未裁定替代且测量不全、单中心限制外推。研究结论翻译：记录的低剂量阿司匹林给药与较低的早期限制性死亡率相关。回顾性资格和残余治疗选择偏倚妨碍因果推断，该分析未确立出血安全性，也不支持仅因脓毒症而启动阿司匹林。