中性粒细胞与预后营养指数比值（NPNR）与心力衰竭患者短期全因死亡率的探索性关联：未显示优于PNI、NLR或SII的预后价值

《Frontiers in Nutrition》：Neutrophil-to-prognostic nutritional index ratio and short-term mortality in heart failure: an exploratory association without demonstrated superiority over PNI, NLR, or SII

　　

背景：系统性炎症和较高的疾病严重程度与心力衰竭（HF）不良短期结局相关。中性粒细胞与预后营养指数比值（NPNR）将中性粒细胞计数与预后营养指数（PNI）结合，PNI是由血清白蛋白和淋巴细胞计数衍生的复合指标，受炎症和急性疾病影响。本研究探讨NPNR与住院HF患者28天和90天全因死亡率的关联，并评估其在MIMIC-IV中的复制。方法：分析纳入Zigong Heart Failure Database中1,885例可计算NPNR的患者，以及MIMIC-IV中1,150例成人重症监护病房（ICU）HF患者。采用Cox回归、Kaplan–Meier分析、限制性立方样条（RCS）和敏感性分析（包括简约模型和Firth惩罚Cox模型）检查经log₂转换的NPNR。MIMIC-IV提供独立临床环境以评估关联方向。结果：在Zigong中，NPNR每加倍与更高的28天死亡率（风险比（HR）1.728，95%置信区间（CI）1.130–2.642，p = 0.012）和90天死亡率（HR 1.684，95% CI 1.124–2.524，p = 0.012）相关。然而，扩展模型分别仅包含32例和36例死亡，基于三分位数的估计具有较宽置信区间。RCS分析提示两个时间点均存在非线性。NPNR的曲线下面积（AUC）分别为0.727和0.717，在DeLong比较中未显著优于PNI、中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）或全身免疫炎症指数（SII）。在MIMIC-IV中，连续关联在28天为临界显著（HR 1.112，p = 0.049），在90天无统计学显著性（HR 1.081，p = 0.096）。较高NPNR三分位与更高死亡率相关，而RCS分析未显示明确非线性。结论：较高NPNR与Zigong HF队列短期全因死亡率相关，在MIMIC-IV ICU队列中证据较弱。NPNR可被视为与系统性炎症和疾病严重程度相关的探索性实验室来源标志物。其未显示优于PNI、NLR或SII的判别能力，增量预后价值仍不确定。这些发现不支持将其常规用作临床决策工具。

研究背景：心力衰竭（HF，结构或功能性心脏异常导致的复杂临床综合征）住院及出院后早期为高风险“脆弱期”，短期结局受心功能、肾功能、共病、系统性炎症、淤血和疾病严重度影响。系统性炎症是HF病理生理的重要组成，中性粒细胞参与内皮功能障碍、微循环障碍和组织损伤；中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）和全身免疫炎症指数（SII）等与HF不良结局相关。预后营养指数（PNI，由血清白蛋白和淋巴细胞计数构成的复合指标）较低与HF死亡风险增加相关，但白蛋白为负性急性期反应物，受炎症、肝合成、肾功能、淤血和液体平衡影响；PNI不能确定急性病患者营养状态，其预后关联可能部分反映炎症和疾病严重度。中性粒细胞与预后营养指数比值（NPNR，中性粒细胞计数/PNI）由实验室指标构成，Li et al. 报道其与急性心肌梗死后长期死亡相关，但其与HF短期结局、暴露-反应形状及跨临床环境可重复性尚不清楚。因此，研究人员在Zigong Heart Failure Database评估NPNR与28天和90天全因死亡率的关系，并在MIMIC-IV ICU HF队列考察复制，重点分析连续关联、剂量梯度、暴露风险模式及与常用炎症和白蛋白指标的比较。

关键技术方法概述：该研究为回顾性观察研究，发现队列来自中国四川省自贡市第四人民医院Zigong Heart Failure Database，纳入2016年12月至2019年6月连续住院HF患者；复制队列来自MIMIC-IV version 3.0成人ICU HF患者。计算PNI=血清白蛋白(g/L)+5×淋巴细胞计数(10⁹/L)，NPNR=中性粒细胞计数(10⁹/L)/PNI。主要暴露为log₂(NPNR)，主要结局为28天全因死亡，次要结局为90天全因死亡。采用Cox回归、Kaplan–Meier分析、限制性立方样条（RCS）、敏感性分析、Firth惩罚Cox回归、DeLong检验、C-index和AUC比较等方法。

结果：
Zigong discovery cohort（自贡发现队列）：原2,008例中1,885例具备NPNR计算所需实验室数据，队列内三分位T1、T2、T3分别为629、628、628例。28天死亡率分别为0.48%、1.11%、3.50%，90天分别为0.48%、1.59%、3.82%。完全病例Cox分析在28天含32例死亡、90天含36例死亡；Model 3中NPNR每加倍，28天HR为1.728（95% CI 1.130–2.642，p = 0.012），90天HR为1.684（95% CI 1.124–2.524，p = 0.012）；T3较T1在Model 3中显著，趋势p分别为0.004和0.008；Kaplan–Meier曲线显示三分位生存概率分离；RCS提示两个时间点存在非线性；NPNR的AUC在28天为0.727、90天为0.717，DeLong比较未显著优于PNI、NLR或SII。结论为较高NPNR与短期全因死亡相关，但死亡事件少、三分位CI宽，连续NPNR为主要效应指标，不支持固定临床截断值。

Incremental prognostic information（增量预后信息）：将log₂(NPNR)加入基础临床模型后，28天乐观校正C-index（一致性指数）由0.717升至0.738，校正ΔC-index为0.022且95%区间跨零；90天由0.708升至0.735，校正ΔC-index为0.027且区间跨零；似然比检验p均为0.013，但校正ΔAUC区间含零。结论为探索性分析未建立一致或临床有意义的预测性能改善。

Sensitivity analyses（敏感性分析）：额外调整收缩压和血红蛋白、排除肝病或恶性肿瘤、调整利尿剂、多重插补、岭惩罚Cox回归及180天固定时点logistic回归等分析中，关联方向一致；例如额外调整收缩压和血红蛋白后28天和90天HR分别为1.792和1.744。比例风险假设对log₂(NPNR)无明确违反；探索性亚组中28天交互经错误发现率（FDR）校正均不显著，90天糖尿病交互q=0.036被视为假设生成，未纳入主要结论。

MIMIC-IV external replication（MIMIC-IV外部复制）：复制队列含1,150例成人ICU HF患者，NPNR中位数0.274，高于Zigong队列；28天死亡率T1、T2、T3分别为21.9%、29.8%、35.2%，90天分别为30.2%、37.1%、45.7%。Model 3中NPNR每加倍，28天HR为1.112（95% CI 1.000–1.237，p = 0.049），90天HR为1.081（95% CI 0.986–1.186，p = 0.096）；T3较T1在28天HR为1.444、90天HR为1.397，趋势p分别为0.014和0.006；Kaplan–Meier曲线显示三分位分离；RCS总体关联显著但无非线性明确证据。结论为连续关联衰减，28天临界显著、90天未达统计学显著，三分位梯度和总体RCS支持风险方向的部分复制，但并非正式外部验证。

讨论部分总结：主要发现为Zigong HF队列中较高NPNR与短期全因死亡相关，简约模型和Firth惩罚模型方向相似，但相应生存分析仅32例和36例死亡；独立判别能力中等，未显著优于PNI、NLR或SII，加入临床模型后的增量有限；MIMIC-IV中连续关联衰减。故NPNR可能是与系统性炎症和总体疾病严重度相关的探索性辅助实验室标志物，而非外部验证的预测工具。PNI受急性期反应、肝合成、肾功能、淤血和液体移动影响；NPNR与NLR、PNI、SII存在数学重叠，三分位间差异不能证明独立生物通路。Li et al. 的急性心肌梗死长期死亡研究与本研究HF短期暴露反应形状不同；两队列严重度差异明显，Zigong 90天死亡率约2.0%，MIMIC-IV约37.7%，ICU队列提供高急症环境下的关联方向评估而非正式验证。优势包括两个独立队列、强调连续NPNR、透明报告阳性关联和中性判别比较、多种敏感性分析；局限包括死亡事件少、Model 3每参数事件数低、过拟合可能、Zigong左心室射血分数（LVEF）缺失1,281例（67.96%）限制HF表型分类、回顾性研究残余混杂和反向因果不能排除、无系列炎症测量和验证营养评估、MIMIC-IV急症度和诊疗环境不同限制直接比较。

研究结论翻译：总之，研究人员观察到在Zigong HF队列中较高NPNR与28天和90天全因死亡相关，在MIMIC-IV中复制衰减且不完整。有限的死亡事件和广泛的LVEF缺失限制了这些发现的确定性和表型特异性适用性。NPNR可被视为与炎症和总体疾病严重度相关的探索性实验室指标，而非经过验证的独立预测工具。其未显示优于PNI、NLR或SII的判别能力，增量预后价值仍不确定。