《Frontiers in Immunology》：MicroRNA dysregulation in pemphigus: a systematic review of expression profiles and molecular targets
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天疱疮是一种严重的自身免疫性大疱性疾病，其特征是产生致病性自身抗体，导致棘层松解。新出现的证据表明，microRNA（miRNA）调节免疫反应，并可能参与疾病发病机制。然而，目前仍缺乏将miRNA表达谱与其分子靶点相结合的最新综合性整合分析。本综述专门探讨mi
天疱疮是一种严重的自身免疫性大疱性疾病，其特征是产生致病性自身抗体，导致棘层松解。新出现的证据表明，microRNA（miRNA）调节免疫反应，并可能参与疾病发病机制。然而，目前仍缺乏将miRNA表达谱与其分子靶点相结合的最新综合性整合分析。本综述专门探讨miR-338-3p、miR-146a-5p、miR-155-5p和miR-424-5p的表达谱、靶基因和分子通路，及其在天疱疮中的潜在作用。研究纳入在天疱疮患者或相关实验模型中探讨miRNA表达或功能作用的原始研究。研究人员在Scopus、PubMed和ScienceDirect科学数据库中进行文献检索，时间范围为2000年1月至2025年9月。由两名独立研究人员按照预先确定的纳入标准对标题、摘要和全文进行筛选。本综述共纳入9项研究。临床证据确定miR-338-3p、miR-155-5p和miR-424-5p为活动期疾病的可靠诊断生物标志物，曲线下面积（AUC）值达到0.988。值得注意的是，miR-338-3p和miR-155-5p水平与天疱疮疾病面积指数（PDAI）评分呈显著正相关。在机制上，对于miR-338-3p，基因RNF114、TRADD和RUNX1已被实验验证为直接靶标，将该miRNA与Th1/Th2失衡及FOXP3介导的调节性T细胞（Treg）活性抑制联系起来。同样，miR-146a-5p已被验证靶向NF-κB适配蛋白TRAF6和IRAK1，作为内源性抗炎调节因子发挥作用。这些发现确定了特定的miRNA轴作为潜在治疗靶点以及用于临床分层和疾病严重程度评估的高精度工具。然而，需要进一步的大规模机制研究来验证其功能性靶基因和临床实用性。
1 引言
天疱疮是一种以表皮内水疱为特征的自身免疫性大疱性疾病，主要亚型包括寻常型天疱疮（PV）和落叶型天疱疮（PF）。其核心病理机制是靶向桥粒芯蛋白（Dsg）的自身抗体导致细胞黏附破坏和棘层松解。然而，自身抗体滴度与疾病活动性之间存在个体层面不一致，提示单纯抗体水平并非精确的疾病活动替代指标。治疗上，糖皮质激素和利妥昔单抗虽改善预后，但存在复发和长期激素相关并发症。近年研究发现，天疱疮发病涉及CD4
+ T细胞介导的免疫调节失衡，尤其是Th17/Treg轴失衡和Th1/Th2极化。微小RNA（miRNA）作为转录后调控因子，通过协同调控多个靶基因参与自身免疫。本综述聚焦miR-338-3p、miR-146a-5p、miR-155-5p和miR-424-5p，整合其表达谱、临床关联及分子靶点证据。
2 方法
2.1 纳入标准
纳入在天疱疮中具有功能证据的miRNA原始研究，要求至少在两个独立队列中一致失调，涉及人类受试者，具备实验验证或预测的分子靶点和/或相关信号通路，并以英文发表。
2.2 排除标准
排除与天疱疮或miRNA无关的研究、非原始文章、会议摘要、无人类样本的动物或体外研究、数据不足及重复记录。
2.3 信息来源与检索策略
遵循PRISMA 2020指南，系统检索PubMed、ScienceDirect和Scopus数据库，时间范围2000年1月至2025年9月，采用MeSH词和自由文本关键词组合。
2.4 选择与数据收集
所有检索记录导入Zotero去重后，由两名研究者独立筛选，分歧由第三方裁决。最终纳入9项研究，提取研究特征、样本类型、miRNA表达定量、临床指标相关性、诊断性能和机制信息。
2.5 质量评估
采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估研究质量，平均得分7.33分（范围7–9），总体质量良好。由于研究在设计、样本和结局指标上存在异质性，未进行定量荟萃分析。
3 结果
3.1 研究特征
共纳入9项病例对照研究，发表时间2017–2025年。其中3项仅研究PV，3项同时包含PV和PF，1项仅研究PF，1项未明确亚型，1项研究黏膜PV。生物样本包括PBMCs、分离的CD4
+ T细胞、血清和皮损活检。样本量从10到86不等，多数研究设置活动期、缓解期和健康对照组，部分纳入其他大疱性疾病作为对比。
3.1.1 miR-338-3p
3.1.1.1 表达谱与临床相关性
miR-338-3p在8项研究中被报道。在PBMCs、CD4
+ T细胞和血清中均显著上调，且与PDAI、ABSIS、PAAS评分及抗Dsg3抗体滴度正相关。在PF中未观察到显著基线差异。
3.1.1.2 诊断性能
两项研究报告AUC分别为0.8919和0.9711，敏感性86.67%–94.59%，特异性87.88%–92.00%。
3.1.1.3 治疗反应
治疗后2周即显著下降，早于抗Dsg3抗体滴度变化；有效治疗组下降显著，无效组无变化。3周激素治疗亦可显著降低其水平。
3.1.1.4 分子靶点
RNF114、TRADD和RUNX1经双荧光素酶报告实验验证为直接靶点。miR-338-3p过表达抑制RNF114和TRADD；通过RUNX1下调FOXP3，减少Treg频率，并调控Th1/Th2细胞因子平衡。
3.1.1.5 预测通路
PF研究中涉及细胞周期、PI3K等预测通路，但未在患者样本中独立验证。
3.1.2 miR-146a-5p
在PF皮损中表达显著升高，但外周血中无显著差异，且与PDAI无显著相关。预测靶点包括TRAF6、IRAK1和CARD10，富集于Toll受体信号通路；与miR-155-5p存在潜在拮抗网络。所有机制证据均来自生物信息学分析，缺乏实验验证。
3.1.3 miR-155-5p
在血清和皮损中上调，皮损表达随疾病阶段变化，与PDAI正相关。血清miR-155-5p区分PV与MMP的AUC为0.985，与miR-584-5p串联组合特异性达100%。预测富集通路包括PI3K、p53反馈等，但靶基因未在天疱疮中验证。
3.1.4 miR-424-5p
在PBMCs、血清及血浆外泌体中均上调，活动期显著高于缓解期和对照组。ROC分析AUC为0.9581，但与PDAI无显著相关，且治疗前后无显著变化。预测靶点涉及T细胞受体和MAPK信号通路，均未在实验验证。
4 讨论
4.1 miR-338-3p
miR-338-3p是跨队列最一致上调的miRNA，与疾病活动指标强相关，具备早期治疗反应监测潜力。三个直接靶点（RNF114、TRADD、RUNX1）共同支持其促进Th2偏移、损害Treg功能的机制模型，但仍需独立重复和体内验证。
4.2 miR-146a-5p
其表达具有组织特异性，外周血检测价值有限。预测的TRAF6/IRAK1–NF-κB抑制轴具有生物学合理性，但缺乏在天疱疮细胞中的直接证据。
4.3 miR-155-5p
皮肤和血清表达与疾病活动相关，且在区分PV与MMP中表现出高诊断性能。机制预测涉及PI3K和p53通路，可能参与角质形成细胞凋亡，但均为推断性结论。
4.4 miR-424-5p
多个生物区室中一致上调，具有诊断潜力，但其表达不随短期治疗变化，且无实验验证的靶基因。跨疾病证据提示其参与T细胞受体和MAPK信号，需在天疱疮模型中确认。
4.5 其他潜在相关miRNA
miR-125b-5p、miR-181a/b-5p、miR-326、miR-584-5p等也被报道上调并参与T细胞受体、p53、p38-MAPK通路；miR-148a-3p在黏膜PV中下调并与角质形成细胞黏附相关。
4.6 未来展望与局限性
现有研究样本量小、样本类型异质，缺乏标准化处理。多数miRNA–靶点相互作用依赖预测或间接关联，需通过共培养模型、CRISPR基因编辑和人源化小鼠进行因果验证。纵向研究应整合临床评分、抗体滴度和治疗反应，以明确miRNA作为预测性生物标志物的价值。
5 结论
现有证据表明，miR-338-3p是最一致验证的生物标志物，与疾病活动、自身抗体产生、Treg功能障碍和治疗反应密切相关。miR-146a-5p和miR-155-5p参与NF-κB相关炎症反馈网络，miR-424-5p与T细胞受体和MAPK激活有关。这些miRNA构成相互关联的调控回路，影响免疫耐受和炎症放大。尽管证据尚属初步，整合miRNA生物学有望推动大疱性疾病的精准医学进程。
