舒芬太尼联合艾司氯胺酮及右美托咪定多模式镇痛促进婴儿肝移植术后肠道功能恢复并缩短机械通气时间：一项回顾性队列研究

《Frontiers in Medicine》：Multimodal analgesic regimen is associated with earlier bowel recovery in infants undergoing liver transplantation: a cohort study

　　

目的：本研究旨在比较包含舒芬太尼（sufentanil）、艾司氯胺酮（esketamine）和右美托咪定（dexmedetomidine）的多模式镇痛方案（multimodal analgesia regimen, MMA）与仅使用吗啡（morphine）的传统镇痛方案对婴儿肝移植患者术后肠道功能恢复的影响。
方法：本研究为单中心回顾性队列研究。纳入2022年9月至2023年3月在仁济医院接受肝移植的82例婴儿病历资料。根据术后镇痛方案将患者分为两组：吗啡组（M组），仅使用吗啡；多模式镇痛组（MMA组），使用舒芬太尼联合艾司氯胺酮和右美托咪定。
结果：患者年龄为4～12个月，术前儿童终末期肝病（pediatric end-stage liver disease, PELD）评分均值分别为18.7和21.9。一般线性模型分析显示，MMA组首次排便时间显著更短，机械通气持续时间亦显著更短。多因素分析进一步表明，使用多模式镇痛可使首次排便时间显著提前约20.6 h。
结论：与单独使用吗啡进行术后镇痛相比，舒芬太尼、艾司氯胺酮和右美托咪定联合用于肝移植婴儿术后镇痛更有利于肠道功能恢复，并促进术后早期拔管。

研究背景与问题：肝移植是儿童和成人终末期肝病的最有效治疗；但术前营养不良、低白蛋白血症、腹水、手术操作、缺血再灌注损伤、麻醉及术后管理等使胃肠道功能障碍成为移植后常见并发症。术后胃肠道功能障碍（postoperative gastrointestinal dysfunction, POGD）延长住院、增加医疗费用并降低1年生存率，因此促进胃肠功能恢复是重要挑战。术后疼痛管理是POGD的重要影响因素；儿童难以充分表达疼痛、评估困难，且对药物副作用的担忧使儿童术后镇痛技术相对不成熟。现有指南主要推荐以阿片类药物为基础的方案，但阿片类药物结合胃肠道μ阿片受体，可影响感觉和运动功能、增加非推进性收缩、减少分泌、抑制肠道传输并增加液体吸收，从而抑制胃肠活动、干扰恢复。多模式镇痛（multimodal analgesia, MMA）指联合多种药物、物理治疗和认知策略治疗疼痛，已成为住院儿童急性疼痛管理推荐策略，可减少阿片类药物使用并可能促进康复；然而儿童肝移植中评估MMA方案的研究有限。因此，研究人员分析本中心临床数据，比较含舒芬太尼、艾司氯胺酮和右美托咪定的MMA与仅吗啡镇痛对儿童肝移植受者术后肠道恢复的影响，目标是加速围手术期康复、减少并发症并改善长期结局。

研究与结论及意义：研究人员开展单中心回顾性前后队列研究，纳入2022年9月至2023年3月仁济医院82例≤2岁活体肝移植（living donor liver transplantation, LDLT）婴儿，以2022年11月10日为界分为M组和MMA组各41例；主要结局为术后首次排便时间。结论为：与仅吗啡相比，含舒芬太尼、艾司氯胺酮和右美托咪定的MMA与婴儿肝移植术后胃肠功能恢复更快及机械通气时间更短相关；这提示MMA在小儿肝移植术后疼痛管理中的临床获益，有助于加速围手术期恢复。

关键技术方法（不超过250字）：样本队列来源于2022年9月至2023年3月仁济医院接受LDLT的82例婴儿电子病历，按2022年11月10日前后分为M组和MMA组。研究采用单中心回顾性前后队列设计，收集术前、麻醉与手术及术后资料；以护理记录中的术后首次排便时间为主要结局。统计使用Student t检验、Mann–Whitney U检验、卡方或Fisher精确检验比较基线；对术前和术中显著变量行Pearson或Spearman相关分析；采用广义线性模型（generalized linear models, GLM）分析结局，采用广义估计方程（generalized estimating equations, GEE）比较术后不同时间点重复测量指标，P<0.05为差异有统计学意义。

研究结果：
Demographics（人口学资料）：该队列分析纳入82例婴儿，M组和MMA组各41例，平均年龄6.7个月，约半数男性，平均身高65.3 cm，平均体重分别为6.9 kg和7.3 kg；两组年龄、性别、身高、体重及术前儿童终末期肝病（pediatric end-stage liver disease, PELD）评分（M组18.7±9.3，MMA组21.9±10.4）差异均无统计学意义，PELD<10和<16的比例亦无显著差异。说明两组基线具有可比性。

Perioperative information（围手术期资料）：比较术中资料发现，两组手术时间、麻醉时间、无肝期、输血量、尿量和术中舒芬太尼用量差异无统计学意义；MMA组术中白蛋白输注量显著高于M组（21.2±5.6 g vs 16.2±6.7 g，P=0.001）。说明除白蛋白输注外，两组主要围手术期参数基本可比。

Postoperative gastrointestinal function recovery（术后胃肠功能恢复）：GLM比较显示，MMA组首次排便时间显著短于M组（27.8±2.3 h vs 48.6±2.9 h，均差20.778 h，95%置信区间（confidence interval, CI）14.381～27.174，P<0.001）；机械通气时间亦显著更短（20.8±3.1 h vs 34.5±3.6 h，均差13.612 h，95% CI 2.092～25.131，P=0.021）。两组胃管、腹腔引流管及尿管留置时间差异无统计学意义；MMA组重症监护病房（intensive care unit, ICU）停留较短（109.7±2.9 h vs 120.1±3.4 h）但差异未达统计学意义（P=0.054）。术后第3天血红蛋白、白细胞、血小板、总胆红素、丙氨酸转氨酶（alanine transaminase, ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase, AST）、白蛋白、肌酐及国际标准化比值（international normalized ratio, INR）等实验室结果两组无显著差异。说明MMA与更早首次排便和更短机械通气相关。

Multivariate analysis（多因素分析）：将术前、术中和术后参数纳入多因素分析，模型adjusted R²=0.413、Durbin-Watson=2.116、F=5.753、P<0.001；结果显示与仅吗啡相比，MMA使首次排便时间显著缩短20.555 h（95% CI ?26.512～?14.597，P<0.001）。说明调整相关因素后，MMA仍与首次排便提前独立相关。

讨论部分总结：研究人员指出POGD延长住院、增加费用并影响生存；本研究显示含舒芬太尼、艾司氯胺酮和右美托咪定的MMA与更早胃肠功能恢复和更早气管拔管相关。本队列PELD均值高于18提示疾病严重度较高，但两组PELD<10和<16比例无差异，移植前严重度可比。儿童肝移植术后疼痛管理优化被认为有助于促进胃肠功能恢复和生活质量；MMA作为加速康复外科（enhanced recovery after surgery, ERAS）重要组成，已在多项研究中改善疼痛控制和胃肠功能，但儿童肝移植证据有限。艾司氯胺酮具有镇静镇痛、血流动力学刺激轻和呼吸抑制少的特点；右美托咪定作为辅助镇静镇痛药可增强镇痛并降低炎症细胞因子和应激相关分子水平。与单纯阿片镇痛相比，MMA使首次排便提前约20.6 h，可能与阿片用量减少有关：M组术后48 h累积吗啡剂量约19.9 mg，MMA组平均舒芬太尼5.3 μg，按舒芬太尼1 μg≈静脉吗啡1 mg换算约5.3 mg吗啡毫克当量（morphine milligram equivalents, MME），即术后阿片暴露约减少74%。右美托咪定和艾司氯胺酮亦可能促进术后胃肠恢复，但本方案剂量较低，无法确定各自独立效应。机械通气时间缩短约13.6 h，可能与减少阿片用量、右美托咪定无明显呼吸抑制以及艾司氯胺酮对抗瑞芬太尼诱导呼吸抑制有关（K Jonkman et al.研究）；但回顾性设计下不能区分各组成部分及术后镇静管理的贡献。MMA组术中白蛋白输注较高，部分与体重略高有关；术后第3天肝功能指标两组相当，白蛋白输注与ICU停留、胃管和腹腔引流管留置时间无显著相关，且已纳入多因素分析，影响可能较小。局限包括回顾性前后设计的时间偏倚、部分围手术期和术后变量未一致获取、样本量小、首次排便单一指标不能全面反映胃肠功能以及缺乏长期随访。

结论翻译：基于舒芬太尼、艾司氯胺酮和右美托咪定的多模式镇痛方案与婴儿肝移植术后胃肠功能恢复更快及机械通气持续时间更短相关。这些发现强调在儿童肝移植患者术后疼痛管理中使用多模式镇痛的临床获益。