《Frontiers in Pain Research》：A comparison of intravenous-only and intra-articular-plus-intravenous protocols of autologous conditioned serum in dogs with hip osteoarthritis—a retrospective study
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目的：评价自体条件血清（autologous conditioned serum，ACS）给药对犬骨关节炎（osteoarthritis，OA）的治疗效果，并比较仅静脉治疗方案（intravenous-only treatment protocol，IVG）与
目的：评价自体条件血清（autologous conditioned serum，ACS）给药对犬骨关节炎（osteoarthritis，OA）的治疗效果，并比较仅静脉治疗方案（intravenous-only treatment protocol，IVG）与关节腔内注射后静脉治疗方案（intra-articular-followed-by-intravenous treatment protocol，IAG）。
研究设计：回顾性研究。
动物：16只犬。
方法：获取自然发生双侧髋关节OA犬的信息，并将其分配至两组：静脉治疗组（IVG，n=8）和关节腔内注射后静脉治疗组（IAG，n=8）。IVG犬在第0天和第60天经静脉接受6 mL ACS。IAG犬在第0天经关节腔内接受6 mL ACS（每个髋关节3 mL），随后在第60天经静脉给予6 mL。所有犬在每次给药后均被处方休息3天。采用经过翻译和验证的犬简明疼痛量表（Canine Brief Pain Inventory，CBPI）、犬利物浦骨关节炎量表（Liverpool Osteoarthritis in Dogs，LOAD）和犬骨科指数（Canine Orthopedic Index，COI），在基线以及第15、30、60、90和120天评估治疗反应。
结果：与基线相比，两组在疼痛、僵硬和功能评分方面均显示临床改善。然而，自治疗后15天起，IAG在CBPI和LOAD方面的改善显著大于IVG（p < 0.05），效应量从中等到大，并随随访期延长而增加。COI功能评分自第30天起显示显著差异（p < 0.05），步态评分除第60天外，在所有治疗后时间点均有显著差异，生活质量评分仅自第90天起有显著差异。IAG在相同评分上达到临床显著降低的时间也显著早于IVG（对数秩检验，p < 0.05）。两组在整个研究期间血液学和生化参数均保持在参考范围内。
结论与临床意义：两种治疗均与犬髋关节OA临床症状的改善相关。然而，IAG在疼痛和功能评分方面改善更大。
骨关节炎（osteoarthritis，OA）是犬群中高发的慢性关节疾病，据估计北美和英国超过1岁犬中约20%受累；品种相关特征、生殖状态、体重和年龄均与OA发生相关，尤其8岁以上犬风险增加。犬预期寿命延长及肥胖患病率上升可能进一步提高未来OA患病率。临床症状出现年龄逐渐年轻化，使长期药物治疗相关不良反应风险受到关注，尤其涉及当前推荐作为OA一线治疗的非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）及其他较新治疗类别。鉴于传统治疗局限，再生医学等先进治疗策略受到关注，其目标不仅是控制OA相关临床症状，也针对疾病进展机制。研究人员关注靶向关节炎症机制的替代方法，包括白细胞介素-1受体拮抗剂（interleukin-1 receptor antagonist，IL-1RA）等细胞因子抑制剂；IL-1RA通过竞争性结合白细胞介素-1受体，阻止IL-1介导的激活并减轻关节内炎症反应，抑制该通路有助于减少参与OA进展的多种介质产生。ACS是OA治疗选择之一，可单独使用或与其他药物联合使用；ACS由自体静脉血经体外刺激诱导凝血和血细胞激活，促进释放富含抗炎细胞因子、生长因子、外泌体和脂质介质的分泌组，其综合作用可能有助于调节炎症过程及组织再生和保护。关节腔内（intra-articular，IA）给予ACS已显示潜在抗炎和再生作用；静脉给予ACS也被研究作为OA潜在治疗途径，且可避免需要麻醉的操作，可能使治疗更简单和更易获得。该回顾性研究旨在比较两种ACS方案治疗犬髋OA的临床结局：仅静脉方案与关节腔内注射后静脉方案；研究人员假设两种方案均改善临床症状，并评估初始关节腔内给药是否较仅静脉方案提供额外获益。
研究人员开展了一项回顾性研究，纳入16只自然发生双侧髋OA的现役警犬，比较IVG与IAG两种ACS治疗方案的临床效果。研究得出，两种方案均与犬髋关节OA临床症状改善相关，但IAG在疼痛和功能评分方面改善更大、更早且更持久；两组血液学和生化参数均保持在参考范围内，未见副作用记录。该研究为临床选择ACS给药方案提供了直接比较证据，提示关节腔内序贯静脉方案可能带来更明显的疼痛和功能获益，同时静脉方案仍具有操作简便、避免麻醉等实践优势。
方法关键概括：回顾性分析16只自然发生双侧髋OA警犬的临床记录，队列来自葡萄牙共和国国民警卫队犬兽医中心；按临床医生选择分为IVG（n=8，第0、60天静脉ACS 6 mL）与IAG（n=8，第0天关节腔内3 mL/髋+第60天静脉6 mL）；基线及第15、30、60、90、120天完成CBPI、LOAD、COI；采用Shapiro-Wilk检验、Mann-Whitney U检验加Bonferroni校正、效应量、Kaplan-Meier/log-rank及独立样本t检验；并记录血常规和生化指标。
结果部分：
（1）样本与基线特征：通过病历回顾纳入16只现役警犬，平均年龄10.4±2.7岁，体重26.0±4.0 kg，包括9只雄性和7只雌性；品种包括德国牧羊犬、拉布拉多寻回犬、比利时马里努阿牧羊犬和荷兰牧羊犬。初始评估时13只犬为中度OA、3只为重度OA；IVG和IAG各8只。两组在基线客户报告结局指标（client-reported outcome measures，CROM）评分、年龄、体重、品种、性别或骨科基金会（Orthopedic Foundation for Animals，OFA）分级方面均无显著差异。
（2）CBPI的疼痛严重程度评分（pain severity score，PSS）与疼痛干扰评分（pain interference score，PIS）：通过组间比较发现，两组PSS均从首次至末次评估达到临床显著改善，但IAG结果更好；PIS同样在IAG显示更好结果，组间从首次至末次评估均有显著差异。自治疗后15天起，IAG在CBPI方面的改善显著大于IVG，效应量从中等到大并随随访期增加。
（3）LOAD：通过LOAD评分比较发现，仅IAG显示临床显著改善，其降低自第15天起超过4分阈值，第30天变化达?15.0，第90天后维持约?12.5；IVG仅降低?1.8至?0.8，未达到临床显著阈值。组间效应量随随访由小到中等。
（4）COI各维度：通过COI维度比较发现，僵硬在所有治疗后时间点组间显著（p=0.02–0.04；效应量0.43–1.25），总体COI评分在所有治疗后时间点显著（p=0.01–0.03；效应量0.35–1.99），均为中到大效应量；步态除第60天外所有治疗后时间点显著（p=0.01–0.03；效应量0.07–0.78）；功能自第30天起显著（p=0.02–0.04）；生活质量（quality of life，QOL）自第90天起显著（p=0.01）。
（5）Kaplan–Meier时间到事件分析：通过生存分析评估临床显著改善的维持时间，CBPI、LOAD、僵硬和总体COI评分存在组间差异，IAG维持显著改善更久；例如PSS维持低于临床显著阈值的平均时间为IAG 124.4天、IVG 26.3天，PIS为133.8天对33.8天，LOAD为105.5天对90.0天。
（6）血液学与生化参数：通过第0天和第60天血常规和生化比较，两组在任何评估点均无组间差异，组内第0天与第60天比较亦无差异，未记录副作用。
讨论部分总结：研究显示ACS两种给药途径均可改善OA相关临床症状，但关节腔内途径在疼痛、僵硬和总体临床状态相关参数上通常较静脉途径产生更早、更明显的改善。自第15天起，IAG与IVG在PSS、PIS、LOAD、僵硬和总体COI评分方面出现显著差异，且差异幅度随时间增加，效应量由早期较小增至第90天和第120天的大效应。PSS两组均达临床显著改善，但IAG改善更大并维持降低；IVG降低1.6–1.7分并保持稳定，组间效应量逐渐增大。LOAD仅IAG达到临床显著改善，IVG未达阈值。生存分析进一步支持IAG在PSS、PIS、LOAD、僵硬和总体COI评分上维持临床显著改善的时间显著长于IVG；由于回顾性研究仅在计划随访时记录CROM评分，首次或末次临床显著反应的时间可能未被精确观察，解释Kaplan–Meier估计时需考虑该点。组间比较和时间到事件分析提示关节腔内给药可能在受累关节促进更明显和更快的治疗反应；由于两组至第60天均接受静脉ACS，该比较反映两种治疗方案而非单纯给药途径比较，解释第60天后差异时需注意。该反应可能至少部分与靶组织直接暴露于ACS有关，也可能涉及IA注射后介质局部滞留或既往IA给药对后续IV给药的“预处理”，需未来研究探索。功能和步态组间差异较不一致，可能反映这些参数仅部分依赖关节炎症，并受慢性肌肉骨骼适应、肌肉量和既定步态代偿策略影响；基线评分较低也可能限制可检测的改善幅度。血液学和生化参数维持参考范围且第0天与第60天无相关变化，提示研究期间两种途径未造成不良血液学或生化影响，但仍需进一步研究。静脉途径虽临床改善不如关节腔内途径明显，但其对临床医生和动物更简单、侵袭性更小，尤其适用于不能或不应镇静的动物或多关节受累时；原则上可能允许更频繁和更短间隔治疗而不承担反复关节穿刺风险，但本研究未验证。局限性包括样本量小（n=16；每组8只）可能限制统计效能，尤其对功能、步态和QOL等变异性较大的参数；回顾性、非随机分配存在选择偏倚；完成结局问卷的处理者未对治疗协议设盲，可能影响评分；无对照组不能排除临床症状自然波动；所有犬均为现役警犬，外推至宠物犬或其他髋OA群体需谨慎；结局评估基于处理者填写的验证量表并辅以血液学和生化分析，加入步态分析、体重分布评估、诊断影像和滑液生物标志物等客观指标可提供更全面评估；120天随访可评估两种途径的临床效果，但更长随访可提供效果持久性数据。
研究结论翻译：本研究表明，ACS两种给药途径均可改善与OA相关的多种临床参数。然而，与静脉给药相比，关节腔内给药产生了更明显且更持久的临床改善。
