编辑推荐：
摘要专业翻译
昼夜节律（circadian rhythms）作为连接神经活动与病理生物学（pathological biology）的关键时间桥梁，由中枢起搏神经元（central pacemaker neurons）调控，以维持细胞稳态并协调多种生物学过程。
摘要专业翻译
昼夜节律（circadian rhythms）作为连接神经活动与病理生物学（pathological biology）的关键时间桥梁，由中枢起搏神经元（central pacemaker neurons）调控，以维持细胞稳态并协调多种生物学过程。昼夜节律紊乱与多种疾病密切相关，包括神经退行性疾病（neurodegenerative disorders）、代谢性疾病（metabolic disorders）及癌症。昼夜节律受核心时钟基因（core clock genes）如BMAL1和CLOCK调控，调节众多生理过程，涵盖代谢、免疫应答、神经活动及激素调节。由轮班工作、时差或睡眠节律不规律所导致的昼夜节律紊乱，与多种疾病的发生和进展密切相关，尤其是阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）、帕金森病（Parkinson's disease）、糖尿病及心血管疾病。本文着重阐述昼夜节律失调如何改变细胞过程，从而可能加速疾病进展。昼夜节律紊乱导致免疫功能受损，进一步促进疾病发展及治疗耐药。基于昼夜节律生物学的潜在治疗应用，如时间治疗学（chronotherapy）和个性化医学（personalized medicine），亦在文中予以讨论。近年来技术进步，体现于可穿戴设备（wearable devices）和组学方法（omics approaches），正不断为昼夜节律生物学提供更深入的见解。进一步揭示昼夜节律在健康和疾病中的作用，为根据患者生物节律定制治疗时机开辟了新途径，从而提升多种疾病的治疗效果。通过将基础昼夜节律机制与临床病理学相衔接，本综述为未来精准医学中的时间治疗干预提供了路线图。
论文主体内容专业总结
分子与细胞层面的昼夜节律基础
核心时钟基因与转录-翻译反馈环
昼夜节律是生物在自然选择压力下进化形成的内在计时装置，规定了24小时内的生理和行为周期。该系统核心为位于下丘脑视交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）的中枢主时钟及外周组织中的子时钟。每个细胞均包含由众多转录因子、激活子和抑制子构成的分子时钟，即时钟基因。核心时钟基因（如Clock、Bmal1、Per和Cry）通过转录-翻译反馈环（transcription-translation feedback loop，TTFL）调控基因表达。CLOCK-BMAL1异二聚体促进Per和Cry基因转录，而PER和CRY蛋白的积累则抑制CLOCK-BMAL1活性，形成负反馈回路，确保约24小时的周期性振荡。SCN神经元通过电生理活动和神经递质（如谷氨酸和γ-氨基丁酸）的释放实现同步化，保障昼夜节律的稳定性。时钟控制基因（clock control genes，CCGs）在转录组中占有显著比例，并呈现组织及细胞特异性表达模式。
昼夜节律机制的表观遗传与翻译后调控
昼夜节律核心的转录-翻译反馈系统在表观遗传层面受到精细调控。组蛋白修饰、DNA甲基化及染色质重塑共同协调昼夜振荡的转录过程。CLOCK-BMAL1复合物可招募多种组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferases，HATs）包括CBP和p300，促进组蛋白尾部的周期性乙酰化并增强Per1基因转录。EZH2通过甲基化时钟控制基因启动子上的H3K27实现转录抑制。组蛋白去甲基化酶JARID1a和JMJD5在昼夜节律的表观基因组功能中发挥关键作用。此外，非编码RNA（non-coding RNAs，ncRNAs）构成昼夜节律表观遗传调控的另一关键层面。长链非编码RNA（long noncoding RNAs，lncRNAs）通过招募表观遗传和调控组件至靶基因组位点、调控剪接和翻译等机制发挥作用。昼夜节律反义lncRNA Per2AS通过与BMAL1直接相互作用及抑制PER2转录来调控时钟振幅。微RNA（microRNAs，miRNAs）如miR-183/96/182簇直接靶向核心时钟基因PER2，miR-219-1和miR-132则分别作为BMAL1:CLOCK复合物和CREB的靶标，调控昼夜节律周期和授时。环状RNA（circular RNAs，circRNAs）因其共价闭合结构而具有更高稳定性，在神经系统中高表达，可能作为昼夜节律系统的重要调控因子。
与代谢及信号通路的交叉对话
昼夜节律在肿瘤发生发展中发挥关键驱动作用。CLOCK和BMAL1在人类和啮齿动物中可能具有保守的肿瘤抑制效应。BMAL1缺失不仅破坏细胞时钟，还导致细胞内活性氧（reactive oxygen species，ROS）增加并改变神经内分泌因子分泌，进而影响肿瘤微环境中髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）的募集和功能。PER2和CRY1被发现可抑制肿瘤细胞中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的产生，尤其在缺氧条件下。昼夜节律紊乱可诱导髓系抑制细胞和功能障碍的CD8+T细胞积累，从而促进癌症转移。肠道菌群失调及其代谢产物牛磺胆酸亦可促进髓系抑制细胞积累，导致癌症转移。肠道微生物通过神经、免疫和内分泌途径与大脑相互作用，构成微生物-肠-脑轴，影响神经功能和癌症发展。健康的昼夜节律有助于维持肠道菌群平衡并改善免疫系统功能。
神经激素
神经激素作为连接神经系统与生物钟的关键信使，在调节昼夜节律中发挥重要功能。褪黑素（melatonin）和血清素（serotonin）是两种关键的神经激素，其内源性节律参与调控睡眠-觉醒周期、代谢、体温、血压及激素合成与分泌等多种生理活动。
