前列腺术后伴有不良病理学特征患者的辅助放疗与初始观察：3项随机临床试验的结果是否影响了临床实践？

《Urology Practice》：Adjuvant Radiation Therapy vs Initial Observation for Patients After Prostatectomy With Adverse Pathology: Have Findings From 3 Randomized Clinical Trials Influenced Clinical Practice?

　　

摘要

引言：3项随机临床试验（RCT）确立了初始观察联合早期挽救性放疗作为高危病理特征男性患者行根治性前列腺切除术（RP）后的标准治疗方案。本研究旨在评估自2020年这些RCT发表以来，辅助放疗（aRT）的使用率是否有所下降。方法：我们回顾性分析了密歇根泌尿外科学术协作组前列腺癌登记数据，筛选了2012年至2024年间行RP且符合RCT近似纳入标准的男性患者：术后PSA≤0.1 ng/mL，且至少具备1项病理特征（pT3a、pT3b、pT4或切缘阳性）。主要终点是检验RP时间分期（2020年前与2020年及2020年后相比）与接受aRT及初始观察之间的关联。aRT定义为术后12个月内开始且PSA≤0.1 ng/mL的放疗。采用Kaplan-Meier方法和混合效应多变量Cox回归分析时间分期与aRT之间的关联。结果：9144例符合纳入标准的患者中，5408例于2020年前行RP，764例在2020年，2972例在2020年后。2020年前，8.2%的患者（95% CI：7.5%-9.0%）接受aRT治疗，而2020年为4.6%（95% CI：3.2%-6.4%），2020年后为2.7%（95% CI：2.1%-3.5%）。多变量模型调整后，与2020年前相比，2020年后行RP的患者接受aRT的可能性更低（OR 0.24，95% CI：0.18-0.32，P<.001）。结论：2020年后aRT的使用率有所下降，这与支持高危病理特征患者初始观察方案的1级证据一致。

UPJ洞察

研究需求与重要性

辅助放疗（aRT）可降低前列腺癌的转移风险和死亡风险，但伴随相当程度的毒副反应。由于许多高危病理特征患者不会复发，与辅助治疗相比，初始观察联合早期挽救性放疗已成为根治性前列腺切除术（RP）后更受青睐的方案。2020年发表的3项随机试验显示，早期挽救性放疗（esRT）与aRT在肿瘤学疗效上具有等效性，从而确立了初始观察作为标准治疗方案。本研究旨在调查自这些试验发表以来aRT的使用情况是否发生变化。我们的发现

利用密歇根泌尿外科学术协作组登记数据，我们筛选出9144例行RP且具有高危病理特征及术后PSA检测不到的男性患者。2020年前，8.2%的高危病理特征患者接受aRT，2020年为4.6%，2020年后为2.7%（见图）。在所有分析亚组中，aRT的使用率均显著下降，包括癌症进展风险最高的亚组：ISUP（国际泌尿病理学会）分级4或5级，或T3/T4分期伴切缘阳性。局限性

本研究采用了相对较短的随访时间，即RP后1年。虽然短随访期不影响回答aRT使用率是否下降的问题，并使我们能够评估至最近数据录入时间内的患者，但限制了我们描述这种从aRT转向初始观察趋势的肿瘤学效果。对患者治疗的解释

初始观察联合PSA升高后的esRT，在从放疗中最可能获益的患者中获得肿瘤学控制与避免复发不相关患者的治疗毒副作用之间取得了平衡。随着治疗模式从辅助治疗转向其他方案，泌尿外科医生越来越需要监测生化复发，并为适当患者提供esRT。

图：高危病理特征患者根治性前列腺切除术（RP）后辅助放疗（aRT）的累积发生率。

局部前列腺癌的根治性前列腺切除术（RP）通常是治愈性的。具有高危病理特征（AP）的患者，如前列腺外侵犯（pT3a期）、精囊侵犯（pT3b期）或切缘阳性（PSM），其疾病复发和进展的风险增加。1-6 前列腺切除术后放疗（RT）对AP患者的作用已在临床试验中得到研究。SWOG 8794、EORTC 22911和ARO 9602在2005年至2014年间发表的文献中确立了辅助放疗（aRT）相对于观察具有有益作用。1-6 这些早期试验存在重要局限性，包括纳入了术后PSA可检测的患者，以及观察组中挽救性放疗（sRT）使用延迟或不一致，从而限制了其在当代实践中的适用性。并非所有AP患者都会复发，因此aRT存在固有的过度治疗问题。由于放疗引起的毒副反应，如尿失禁、尿频、血尿、直肠毒副作用，以及罕见但严重的直肠尿道瘘等事件，研究者们努力评估前列腺切除术后放疗的时间选择。2020年发表的RADICALS-RT、RAVES和GETUG-AFU17试验发现，aRT与早期挽救性放疗（esRT）相比在肿瘤学结局上无差异。7-10 因此，复发高风险患者可以安全地进行监测，并在PSA变为可检测后再启动放疗。在RADICALS-RT、RAVES和GETUG-AFU17发表之前，AP患者中aRT的使用率约为10%。11,12 本研究旨在调查自这些试验发表以来，密歇根州aRT的使用情况是否发生变化。鉴于支持初始观察和esRT的1级证据，我们预期AP患者RP后aRT的使用率会有所下降。

材料与方法

研究设计

本研究是对密歇根泌尿外科学术协作组（MUSIC）登记系统中行RP患者的回顾性分析。MUSIC是一个全州范围内的质量改进协作组织，代表约95%的密歇根泌尿外科医生，具有前瞻性收集的登记数据。本研究被密歇根大学健康-斯帕罗机构认定为豁免审查。

研究样本

我们纳入年龄大于18岁、行RP且至少具备1项高危病理特征的患者：pT3a（前列腺外侵犯）、pT3b（精囊侵犯）、pT4（邻近器官受累）或PSM。登记系统中定义的切缘范围——局灶阳性、广泛阳性或范围不详均视为AP。此外，纳入患者须在前列腺切除术后120天内PSA检测不到（≤0.1 ng/mL）。无术后PSA记录或术后PSA持续升高的患者被排除。术前接受内分泌治疗或放疗的患者，以及接受其他主要治疗方式包括近距离放疗、冷冻治疗、化疗或免疫治疗的患者被排除。由于推荐的辅助治疗存在差异，pN1且PSA检测不到的患者也被排除。

研究目的

主要终点是评估RP时间与接受aRT之间的关联。主要因变量是接受aRT，定义为（1）RP后12个月内接受RT，或（2）RP后12个月内接受雄激素剥夺疗法（ADT）且在启动ADT后6个月内接受RT。主要自变量是患者行RP的时间段。患者被分为3个时间段以分析RADICALS-RT、RAVES和GETUG-AFU17发表前后的实践差异：（1）2020年前，（2）2020年，或（3）2020年后；2020年被视为清洗期。次要终点是评估aRT在不同病理T分期与切缘（pT2伴PSM与pT3/4伴切缘阴性[NSM]与pT3/4伴PSM）组合以及病理ISUP（国际泌尿病理学会）分级（GG）中的关联及使用率，与RP时间段的关系。我们估计了各时间段行RP患者1年内的生化复发（BCR，PSA升高至可检测的>0.1 ng/mL）率。

统计分析

基线患者特征包括年龄、种族、Charlson合并症、实践类型、前列腺癌家族史、术前PSA、GG、病理T分期及切缘。使用Kruskal-Wallis检验比较连续变量，Pearson卡方检验用于分类变量。进行时间-事件分析，使用Kaplan-Meier方法和Gray检验估计各时间段治疗后1年内aRT的累积发生率。患者在登记系统中最后记录PSA时或术后1年被删失。PSA升高至0.1 ng/mL以上及接受非RT的次要治疗（除后续6个月内RT的ADT外）被视为竞争风险。我们拟合了混合效应多变量病因特异性Cox比例风险模型，以评估时间段与aRT使用之间的调整关联。该模型调整了年龄（连续）、种族（白人、非裔美国人或其他）、实践类型（学术型、社区型或混合型）、前列腺癌家族史、术前PSA（<10、10-20、>20 ng/mL）、代表病理T分期与切缘组合的复合变量（与交互项相当）（T2伴PSM、T3/4伴NSM、T3/4伴PSM）及GG1-5。模型还包含每个实践机构的随机截距，以考虑实践模式相关的手术与患者间相关性。对于次要终点，使用Kaplan-Meier方法，我们估计了各时间段中特定肿瘤学参数患者的1年aRT率：T2伴PSM、T2伴NSM及T3/4伴PSM。使用Benjamini-Hochberg校正的Gray检验对各时间段之间进行两两比较。最后，使用Kaplan-Meier方法，我们估计了各时间段1年的BCR率，定义为PSA升高至可检测的>0.1 ng/mL。统计分析使用R 4.4.1版本完成。P<.05被认为具有统计学意义。

结果

9144例患者符合纳入标准，其中5408例、746例和2972例分别在2020年前、2020年期间和2020年后行RP。32%（2886/9144）为pT2伴PSM，37%（3366/9144）为pT3/4伴NSM，32%（2892/9144）为pT3/4伴PSM（表1及补充表，https://www.urologypracticejournal.com）。未发生事件患者的中位随访时间为2020年前组12个月（IQR：12-12）、2020年组12个月（IQR：12-12）和2020年后组12个月（IQR：3.8-12）。RP后365天内PSA检查中位次数为2020年前组3次（IQR：2-4）、2020年组3次（IQR：2-4）和2020年后组2次（IQR：1-3）。

表1。

不同时间段具有不良病理特征患者的描述性特征

| 特征 | 2020年前（N = 5408） | 2020年（N = 764） | 2020年后（N = 2972） | P值^a |
|---|---|---|---|---|
| 年龄，中位数（Q1, Q3），岁 | 64（59, 69） | 65（60, 69） | 66（60, 70） | < 0.001 |
| 年龄（岁），例（%） | | | | < 0.001 |
| < 60 | 1576（29） | 196（26） | 689（23） | |
| 60-64 | 1425（26） | 196（26） | 677（23） | |
| 65-69 | 1446（27） | 204（27） | 921（31） | |
| ≥ 70 | 953（18） | 168（22） | 685（23） | |
| 种族，例（%） | | | | 0.6 |
| 白人 | 4108（76） | 571（75） | 2222（75） | |
| 非洲裔美国人 | 634（12） | 89（12） | 354（12） | |
| 其他 | 150（2.8） | 17（2.2） | 89（3.0） | |
| Charlson评分，例（%） | | | | 0.2 |
| 0 | 3843（71） | 555（73） | 2156（73） | |
| 1 | 976（18） | 143（19） | 503（17） | |
| ≥ 2 | 588（11） | 66（8.6） | 313（11） | |
| 前列腺癌家族史，例（%） | 1679（31） | 209（27） | 840（28） | 0.012 |
| 术前PSA，中位数（Q1, Q3），ng/mL | 6.1（4.7, 8.7） | 6.2（4.8, 8.8） | 6.7（5.0, 9.7） | < 0.001 |
| 术前PSA（ng/mL）分组，例（%） | | | | < 0.001 |
| < 10 | 4155（81） | 594（81） | 2167（76） | |
| 10-20 | 774（15） | 107（15） | 526（18） | |
| > 20 | 204（4.0） | 34（4.6） | 156（5.5） | |
| 病理T分期，例（%） | | | | < 0.001 |
| T2 | 1790（33） | 256（34） | 840（28） | |
| T3/4 | 3618（67） | 508（66） | 2132（72） | |
| 手术切缘，例（%） | | | | < 0.001 |
| 阴性 | 2027（37） | 258（34） | 1081（36） | |
| 局灶阳性 | 2007（37） | 252（33） | 994（33） | |
| 广泛阳性 | 808（15） | 151（20） | 622（21） | |
| 阳性（范围不明） | 566（10） | 103（13） | 275（9.3） | |
| 病理T分期，切缘，例（%） | | | | < 0.001 |
| T2，阳性 | 1790（33） | 256（34） | 840（28） | |
| T3/4，阴性 | 2027（37） | 258（34） | 1081（36） | |
| T3/4，阳性 | 1591（29） | 250（33） | 1051（35） | |
| 手术Grade组，例（%） | | | | < 0.001 |
| 1 | 304（5.7） | 25（3.3） | 70（2.4） | |
| 2 | 2844（53） | 440（58） | 1642（55） | |
| 3 | 1467（27） | 213（28） | 901（30） | |
| 4 | 279（5.2） | 36（4.7） | 96（3.2） | |
| 5 | 468（8.7） | 47（6.2） | 251（8.5） | |

年龄（n = 8）、种族（n = 910）、前列腺癌（PCa）家族史（n = 3）、术前PSA（n = 427）和手术Grade组（n = 61）的数据不可用。加粗的P值具有统计学显著性。采用Kruskal-Wallis秩和检验；Pearson卡方检验。在未校正的分析中，2020年前、2020年和2020年后时间段内，患者在手术后1年内接受辅助放疗（aRT）的估计比例分别为8.2%（95% CI：7.5%-9.0%）、4.6%（95% CI：3.2%-6.4%）和2.7%（95% CI：2.1%-3.5%）（P < 0.001，图1）。在多变量模型中，2020年及2020年后接受治疗的患者与2020年前接受治疗的患者相比，接受aRT的风险较低（HR：0.56，95% CI：0.39-0.81，P = 0.002；HR：0.24，95% CI：0.18-0.32，P < 0.001；表2）。在所有时间段中，在未接受aRT的情况下使用辅助雄激素剥夺治疗（ADT）的比例均不到1%，且无统计学显著差异（P = 0.2，补充图，https://www.urologypracticejournal.com）。

图1. 具有不良病理特征的患者在根治性前列腺切除术（RP）后接受辅助放疗（aRT）的累积发生率。

表2. 预测与接受辅助放疗相关特征的混合效应病因特异性Cox比例风险模型

| 特征 | HR | 95% CI | P值 |
|---|---|---|---|
| 时间组 | | | < 0.001 |
| 2020年前 | （参考） | （参考） | |
| 2020年 | 0.56 | 0.39, 0.81 | 0.002 |
| 2020年后 | 0.24 | 0.18, 0.32 | < 0.001 |

缩写：ref，参考。使用随机截距来考虑泌尿外科实践。排除了514例（共9144例）存在任一纳入协变量缺失值的患者。模型校正了年龄（连续变量）、种族（白人、非洲裔美国人或其他）、实践类型（学术型、社区型或混合型）、前列腺癌家族史、术前PSA（<10、10-20、>20 ng/mL）、病理T分期、切缘（T2且手术切缘阳性、T3/4且手术切缘阴性、T3/4且手术切缘阳性）和手术Grade组（1-5）。加粗的P值具有统计学显著性。

接下来，我们评估了2020年后具有特定病理特征的患者aRT使用是否减少（表3）。在T2且切缘阳性的患者中，2020年前和2020年后手术1年内接受aRT的比例分别为3.0%（95% CI：2.3%-3.9%）和1.2%（95% CI：0.5%-2.3%）（P = 0.015）。与此同时，在T3/4且切缘阴性的患者中，2020年前和2020年后接受aRT的比例分别为6.1%（95% CI：5.1%-7.2%）和1.2%（95% CI：0.6%-2.2%）（P < 0.001）。T3/4且切缘阳性的患者表现出最大的绝对降幅，2020年前和2020年后接受aRT的比例分别为17%（95% CI：15%-19%）和5.4%（95% CI：3.9%-7.2%）（P < 0.001）。所有Grade组均观察到aRT减少，其中GG5患者的绝对降幅最大，2020年前和2020年后接受aRT的比例分别为23%（95% CI：19%-27%）和9.1%（95% CI：5.5%-14%）（P < 0.001）。

表3. 按T分期和切缘分亚组分层的一年内辅助放疗使用情况（Kaplan-Meier率）

| 特征 | 2020年前 | 2020年 | 2020年后 | P值^a |
|---|---|---|---|---|
| 病理T分期（分期，切缘），%（95% CI） | | | | |
| T2，PSM | 3.0（2.3-3.9） | 2.1（0.80-4.6） | 1.2（0.52-2.3） | 0.015 |
| T3/4，NSM | 6.1（5.1-7.2） | 3.4（1.6-6.3） | 1.2（0.60-2.2） | < 0.001 |
| T3/4，PSM | 17（15-19） | 8.2（5.1-12） | 5.4（3.9-7.2） | < 0.001 |
| 手术Grade组，%（95% CI） | | | | |
| 1 | 2.4（1.1-4.8） | — | — | < 0.001 |
| 2 | 5.4（4.6-6.3） | 2.8（1.5-4.8） | 1.8（1.2-2.8） | < 0.001 |
| 3 | 9.4（7.9-11） | 6.2（3.4-10） | 2.4（1.4-3.8） | < 0.001 |
| 4 | 12（8.4-16） | 5.7（0.99-17） | 2.9（0.53-9.0） | 0.041 |
| 5 | 23（19-27） | 15（6.6-27） | 9.1（5.5-14） | < 0.001 |

缩写：NSM，阴性手术切缘；PSM，阳性手术切缘。报告发病率（95% CI），并使用Gray检验结合Benjamini-Hochberg校正。加粗的P值具有统计学显著性。P值指2020年前与2020年后的比较。

最后，随着2020年后aRT的使用减少，1年内的生化复发（BCR）出现轻微的相关增加。具体而言，2020年前队列12个月内BCR的发生率为9.8%（95% CI：9%-11%），2020年队列为9.7%（95% CI：7.7%-12%），2020年后队列为12%（95% CI：11%-14%）（P = 0.018，图2）。

图2. 根治性前列腺切除术（RP）后生化复发的累积发生率。

讨论

初始观察（esRT）等待PSA升高是在PSA不可检测且术后无疾病证据的患者中权衡额外治疗的风险与益处之间的一种做法。在我们的研究中，自RADICALS-RT、RAVES和GETUG-AFU17发表以来，RP后具有不良病理特征（AP）的患者接受aRT的比例有所下降，表明向初始观察方向的转变。2020年前，8.2%的AP患者接受了aRT，2020年为4.6%，2020年后为2.7%。在所有分析的亚组中均观察到aRT的显著减少，包括癌症进展风险最高的亚组：GG4、GG5或T3/T4伴PSM的疾病。在RADICALS-RT、RAVES和GETUG-AFU17之前，驱动术后放疗循证指南实践的主要试验为SWOG 8794、EORTC 22911和ARO 9602，分别于2009年、2012年和2014年发表10年随访数据。这些研究纳入了具有相似病理特征的患者（pT3或pT2伴PSM），并提供了支持aRT的证据；然而，其研究设计存在关键局限性。例如，只有ARO 9602要求入组患者术后PSA不可检测。与此同时，在EORTC和SWOG中，aRT组中分别有29%和35%的患者术后PSA可检测。根据当前的认识，这些患者不适合aRT，而是适合巩固性放疗。此外，对照组患者在启动挽救性放疗（sRT）时的中位PSA范围为1.0至1.7 ng/mL；因此，许多患者接受了延迟的sRT。此外，在SWOG 8794中，对照组中38%发生BCR的患者未接受任何形式的放疗。在这些早期试验发表之后，使用国家癌症数据库（National Cancer Database）和监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库的研究未能显示aRT使用率的增加，尽管先前的指南支持其使用。事实上，一项研究显示aRT的使用率有所下降，这可能是因为这些试验未能回答aRT是否优于esRT。随着实践模式转向减少aRT——无论对于侵袭性较低特征（GG1-3、pT2伴PSM）还是较高风险特征（GG4-5、pT3/pT4）的患者——预计BCR将相应增加。确实，我们的研究显示手术后1年BCR的增加（2020年前9.8% vs 2020年后12%，P = 0.018）。尽管初始观察使许多本来不会复发的患者免受放疗的毒副作用，但那些本可接受治疗并避免BCR的患者可能现在被允许发展出BCR。早期BCR的增加虽然可以预期——如果临床医生正在观察具有更具侵袭性病理的患者——但应予以重视，因为这种增加很可能是由具有更具侵袭性疾病的患者驱动的。应努力促进在复发后不久且在PSA水平较低时进行挽救治疗的使用。这需要严格的PSA监测，以及在前列腺切除术之前、讨论前列腺切除病理结果时以及复发时进行适当的咨询。尽管RADICALS-RT、RAVES和GETUG-AFU17显示aRT与esRT具有等同的肿瘤学结局，但SWOG 8794、EORTC 22911和ARO 9602显示aRT优于单纯观察。因此，临床医生如果选择对具有高风险特征的患者采取初始观察策略，应就复发时早期挽救治疗的益处对患者进行适当咨询。此前使用MUSIC数据库的研究报道BCR患者接受sRT的比例约为29.5%。因此，随着该领域从aRT转向初始观察，我们必须保持警惕和坚定，对复发风险高的患者进行监测，以便及时提供esRT。这提出了一个问题：哪些pN0患者适合aRT。目前，对于RP后具有不良特征的不利中间风险、高风险和极高风险患者，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐以早期sRT为I级首选进行监测。与此同时，欧洲泌尿外科学会（EAU）指南强烈建议对GG4或5以及pT3伴或不伴切缘阳性的pN0患者使用aRT。美国泌尿外科学会（AUA）于2020年发布的指南以A级证据指出，临床医生不应常规推荐aRT。然而，临床医生可以向pN1患者提供aRT。更新后的RADICALS-RT数据也应纳入考虑。尽管该研究报道10年远处转移无病生存率无统计学差异，但aRT存在疾病特异性生存获益。尽管这一获益仅基于17例死亡（aRT组4例 vs sRT组13例），但它表明部分患者可能从aRT中获益这一可能性仍存在不确定性。RADICALS-RT、RAVES和GETUG-AFU17也并非没有设计局限性。具体而言，患者队列主要由低危或中危疾病的男性组成。例如，RADICALS-RT的纳入标准将Gleason 7及以上视为高危特征，因此入组患者所患疾病更为有利。事实上，三项试验中Gleason 8及以上形态的患者比例范围为9%至18%。因此，将这些数据外推至具有更具侵袭性AP的患者时应谨慎。我们的研究采用了较短的随访时间（RP后1年）。虽然较短的随访不影响回答aRT使用是否减少这一问题，并使我们能够评估直至最新数据录入的患者，但它限制了我们对从aRT转向初始观察的肿瘤学影响的描述能力。鉴于RCT最初发表于2020年，对于2020年后队列的患者，更长的随访时间本固有地具有挑战性。我们的研究未考虑超灵敏PSA，因此有可能被标记为接受aRT的患者实际上因超灵敏PSA升高而接受了esRT。

此外，我们研究中所观察到的辅助放疗（aRT）使用率降低可能仍会引发怀疑，因为在2020年之前已有文献报道其使用率本就较低且呈下降趋势。尽管我们研究初期时间段的辅助放疗比例相对较低，但结果显示其使用率降低了三分之一，且具有统计学意义（P < .001）。因此，过度治疗得到了减少，患者也避免了放疗相关的副作用。我们研究发现的临床意义——即在相关临床试验发表后辅助放疗的使用率有所下降——取决于最初接受观察的患者在复发时如何接受后续治疗。因此，未来有必要开展更长随访时间的研究，评估前列腺根治性切除术后出现生化复发（BCR）的局限性前列腺癌患者的生化复发率，以及遵循挽救性放疗（esRT）方案的依从性。

**结论**

自2020年以来，MUSIC 网络内辅助放疗的使用率有所下降，这与1级证据支持在前列腺根治性切除术后局限性前列腺癌患者中优先采用观察策略的结果一致。随着治疗模式逐渐远离辅助治疗，泌尿科医生越来越需要密切监测生化复发，并在适当情况下为合适的患者提供挽救性放疗。

**致谢**

作者感谢各参与 MUSIC 门诊（详细信息见 www.musicurology.com）的临床负责人、泌尿外科医生、管理人员和数据提取人员作出的重要贡献，同时感谢密歇根大学 MUSIC 协调中心的成员。此外，我们感谢 Brian Lane 博士对本项目作出的贡献。