慢性阻塞性肺疾病单吸入剂三联疗法的真实世界证据与生物制剂治疗的兴起

《Frontiers in Pharmacology》：COPD: real-world evidence on single-inhaler triple therapy and the emergence of biologic therapy

　　

慢性阻塞性肺疾病（COPD）仍是全球致病和致死的主要原因。尽管药物治疗取得重大进展，指南推荐与常规临床实践之间仍存在显著差距，尤其在急性加重后。本叙述性综述总结支持COPD个体化药物升级的当前证据，重点聚焦单吸入剂三联疗法（SITT）和生物制剂治疗的兴起。SITT联合吸入性糖皮质激素（ICS）、长效β₂-受体激动剂（LABA）和长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA），现为需要含ICS三联治疗患者的首选吸入策略。真实世界研究提示，与多吸入剂三联疗法（MITT）相比，SITT与更好的依从性和持续性、更低的急性加重率及改善的临床结局相关，但观察性结果需谨慎进行因果解释。同时，COPD已进入靶向生物制剂治疗时代。Dupilumab是首个获批用于COPD的生物制剂，其依据为BOREAS和NOTUS试验，受试者为慢性支气管炎、血嗜酸性粒细胞（EOS）≥300 cells/μL且在接受三联治疗下仍持续急性加重者。Mepolizumab近期通过MATINEE试验为嗜酸性COPD提供了稳健的3期证据。早期dupilumab真实世界研究进一步提示，在关键试验中代表性不足的特定患者中可能有效，包括高龄、严重气流受限、依赖氧疗或高黏液负荷者。除经典2型（T2）通路外，采用tozorakimab抑制白介素（IL）-33可能进一步将靶向治疗拓展至无明确嗜酸性粒细胞特征的COPD表型。将这些进展整合入可治疗特征（treatable traits）框架，可能有助于优化患者选择、弥合急性加重后的治疗差距，并使药物升级与合并症管理、依从性、吸入器技术和康复需求相协调。

1 Introduction
COPD被界定为异质性、进展性呼吸系统疾病，以持续性气流受限和对吸入有害颗粒或气体的异常炎症反应为特征，吸烟是最主要危险因素。该病全球患病人数估计约3亿，仍是致病和致死的重要原因。急性加重是疾病进展、住院和死亡的主要驱动因素，每次中度或重度急性加重均与肺功能加速下降、心血管风险增加及短期和长期死亡率升高相关。过去20余年，吸入支气管舒张剂治疗是COPD药物管理基石，并依据症状负担和急性加重史逐步升级。近年来，治疗模式由阶梯式升级转向基于可治疗特征（treatable traits）的个体化策略，涉及急性加重风险、血嗜酸性粒细胞（EOS）计数、慢性支气管炎、肺过度充气、吸入器依从性和合并症等。在此框架下，两项药物进展重塑治疗格局：SITT作为需要三联治疗患者的首选策略；靶向2型（T2）/嗜酸性炎症的生物制剂作为优化吸入治疗下仍持续急性加重患者的附加选择。本叙述性综述旨在综合支持COPD个体化药物升级的证据，讨论SITT的理论基础和关键试验与真实世界证据（RWE），并阐述生物制剂治疗的兴起，包括mepolizumab和dupilumab关键试验，以及tozorakimab作为抗IL-33研究性策略可能拓展生物制剂治疗至当前嗜酸性/T2表型之外。最后，将上述进展置于可治疗特征范式内，强调生物标志物和表型驱动策略可能有助于缩小指南推荐与常规实践之间的持续差距。

2 Recent GOLD updates: triple therapy and biologics in COPD
当前GOLD推荐强调急性加重史是未来急性加重风险的最强决定因素之一，并逐步降低优化治疗阈值。单次中度急性加重即使门诊处理，也足以识别风险增加患者；既往升级算法主要关注至少2次中度或1次需住院的重度急性加重。流行病学数据证实，频繁急性加重者第1秒用力呼气容积（FEV₁）下降更快，急性加重次数和严重程度均与心肺死亡风险增加独立相关。近年来，ICS/LABA双联治疗在COPD中的作用逐步收窄，而ICS、LABA和LAMA三联治疗成为适合含ICS方案且发生急性加重患者的首选，尤其当血EOS计数提示对糖皮质激素反应可能性较高时。然而，ICS与肺炎和其他呼吸道感染风险增加相关，选择含ICS方案时需权衡急性加重获益与感染风险。在此背景下，SITT通常优于MITT，因为单一装置可改善依从性、持续性和吸入技术，并促进分子间协同。12个月比较性真实世界研究显示，与MITT相比，SITT与治疗持续性提高37%、急性加重风险降低32%和全因死亡风险降低33%相关。另一重大进展是生物制剂作为附加治疗用于优化三联吸入治疗后仍急性加重的特定COPD患者。靶向IL-5的mepolizumab和通过IL-4受体α亚基阻断IL-4/IL-13信号的dupilumab，在嗜酸性/T2炎症特征患者中显示疗效，dupilumab证据特别来自慢性支气管炎患者。这代表COPD向表型驱动药物治疗的范式转变，即超出吸入治疗的升级由急性加重负担、炎症生物标志物和临床特征指导。

3 Real-world evidence on single-inhaler triple therapy
SITT已成为需要ICS的COPD患者首选药物策略，得到关键随机对照试验（RCT）和快速扩展的真实世界证据支持。IMPACT和ETHOS等大型3期试验确立固定三联组合相较双联吸入方案减少中度至重度急性加重的疗效，并在肺功能和健康状况方面有额外获益；死亡率信号需谨慎解释，原因包括试验时长及既往ICS使用或撤药的潜在影响。偏好SITT而非MITT的理由基于三方面：更高治疗依从性、更低吸入技术错误风险，以及不断演化的证据显示其与改善临床结局相关，包括减少急性加重，部分研究显示较低死亡率和心肺事件率。意大利专家意见综合RCT和真实世界研究，认为固定剂量SITT相较MITT具有临床意义优势，而意大利符合条件患者中SITT使用不足构成紧迫未满足需求。SKOPOS-MAZI研究在倾向匹配COPD队列中比较布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗（BUD/GLY/FORM）Aerosphere作为SITT与MITT，SITT组n=9,974、MITT组n=8,728；BUD/GLY/FORM与全因死亡风险降低18%相关（加权HR 0.82；95% CI 0.75–0.91；p<0.001；绝对风险降低1.5%；NNT=68），各预设亚组一致；严重心肺事件风险降低12%（HR 0.88；95% CI 0.83–0.93；ARR 2.1%）。但无MITT与BUD/GLY/FORM Aerosphere头对头RCT，观察性设计需谨慎因果解释。西班牙ORESTES研究纳入718例常规实践启动BUD/GLY/FORM患者，72.3%为高风险表型，78.4%有明显呼吸困难（mMRC≥2），93.0%有≥3种合并症，79.7%至少1种心血管合并症；89.3%完成12个月治疗，中度 and 重度急性加重率分别下降20.8%和23.1%，急救药物使用下降21.3%，住院下降24.7%；亚分析显示从双联升级或既往三联转换者年化急性加重率分别降低11.6%和15.5%，既往SITT和MITT者分别降低17.8%和14.1%。美国Medicare索赔数据的头对头真实世界比较显示，从双支扩升级患者中，氟替卡松糠酸酯/乌美溴铵/维兰特罗（FF/UMEC/VI）相较BUD/GLY/FORM与中度至重度急性加重年化率降低18%相关（0.80 vs. 0.98事件/患者年；率比0.82；95% CI 0.77–0.88；p<0.001），时间至事件风险降低14%（HR 0.86；95% CI 0.81–0.92；p<0.001），12个月全因死亡风险降低18%（HR 0.82；95% CI 0.68–0.99；p=0.040），但属回顾性索赔设计，应视为假设生成。SITT启动时机是下游结局常被忽视的决定因素。MITOS EROS+CP研究显示，COPD急性加重后立即启动BUD/GLY/FORM相较延迟启动与年化急性加重率降低26%相关，相较非常延迟启动降低31%。意大利ReS行政数据库显示，重度急性加重后启动三联治疗平均时间31–42天，仅23%患者在出院12个月内启动SITT；重度急性加重后12个月全因死亡率25.6%，53%死亡发生在最初30天，提示住院事件为哨兵事件，出院时或出院后立即优化治疗至关重要。超细颗粒三联制剂倍氯米松二丙酸酯/福莫特罗富马酸酯/格隆溴铵（BDP/FF/G）的系统评价和荟萃分析纳入7项真实世界观察研究（N=5,952），显示CAT评分显著降低约6分（超过MCID 2分），FEV₁改善超过100 mL（超过MCID）；欧洲6项前瞻性观察研究汇总分析确认3和6个月CAT显著降低（p<0.0001）、FEV₁有临床意义改善，3、6、12个月无急性加重率分别为91.1%、83.9%、64.3%。BDP/FF/G超细颗粒可沉积于外周气道，小气道在COPD中早期且持续受累，可能贡献肺量计和体积描记参数的功能获益。日本观察研究比较FF/UMEC/VI与BUD/GLY/FORM，发现FF/UMEC/VI在症状较重（较高mMRC）和过度充气更明显（较低吸气容量%）患者中可能更有效，BUD/GLY/FORM在症状较轻且吸气容量保存较好者中可能更有效。意大利真实世界44例频繁急性加重患者接受FF/UMEC/VI 24周，残气量显著降低，FEV₁、FVC、mMRC、CAT和急性加重率均改善（均p<0.001），功能变化与临床改善显著相关；另一12个月分析确认FF/UMEC/VI与疾病稳定、肺功能和症状控制持续改善相关。110例接受乌美溴铵/维兰特罗双支扩52周的真实世界研究确认气道阻力和肺容积改善与症状评分和急性加重减少密切耦合，为LABA/LAMA方案共享的“去充气”机制提供支持。总体而言，真实世界证据一致支持SITT作为需要ICS的COPD患者首选策略，跨临床环境、患者特征和SITT制剂；欧洲和美国大型观察研究、荟萃分析和汇总分析补充并部分扩展支持GOLD 2026推荐的随机试验。意大利ReS数据最突出地显示持续治疗差距，模型预测若10年内SITT采用率提高至45%，意大利可预防约40,000例死亡并节省超过6.46亿欧元住院费用，但属模型预测而非观察或已证实效应。

4 Biologic therapies in COPD: from rationale to clinical evidence
4.1 Rationale for biologic therapy in COPD
约20%–40%的COPD患者表现嗜酸性T2炎症，特征为血EOS升高。COPD中T2炎症由部分重叠的炎症通路维持，涉及IL-5、IL-4、IL-13及上游上皮警报素如IL-33，参与嗜酸性粒细胞生物学、黏液高分泌和气道重塑。血嗜酸性粒细胞增多存在重要局限，包括个体内显著变异、血与气道嗜酸性粒细胞可能不一致，以及300 cells/μL阈值位于正常上限范围，但仍是临床实践中预测ICS反应和生物制剂治疗获益的最佳可用生物标志物。嗜酸性COPD在生物学上不同于哮喘：其嗜酸性炎症不如哮喘显著，具有独特上皮T2基因特征、较弱IgE/IL-4过敏轴和不同黏液病理生理。因此，COPD生物制剂临床开发较严重哮喘更慢且非线性，多个项目在近期阳性3期试验前显示混合或阴性结果。Mepolizumab是靶向IL-5的人源化单克隆抗体，IL-5是驱动嗜酸性粒细胞分化、成熟和存活的关键细胞因子。COPD开发项目始于2017年3期METREX和METREO试验，分别报告急性加重率降低18%和20%，但仅在METREX嗜酸性亚组达到显著性。这些早期试验为IL-5抑制在嗜酸性COPD中提供概念验证，但解释受效应量中等、两项研究不一致及试验人群与哮喘分离不如后续COPD生物制剂试验严格限制。METREX和METREO排除当前哮喘诊断及有哮喘史的非吸烟者，但未统一排除吸烟者的既往哮喘史。后续荟萃分析 refine 目标人群，确定筛查时血EOS≥150 cells/μL或既往一年≥300 cells/μL为治疗获益最佳阈值。

4.2 Pivotal randomized controlled trials
benralizumab（抗IL-5Rα）的3期GALATHEA和TERRANOVA阴性，随后更具选择性的RESOLUTE 3期未达主要终点，表明通过IL-5受体α阻断耗竭嗜酸性粒细胞虽具生物学合理性并在特定亚组有事后信号，但尚未转化为COPD确认维持治疗策略。尽管早期结果混合，dupilumab项目阳性及随后mepolizumab的MATINEE试验显著改变领域。Dupilumab成为首个获批用于COPD的生物制剂，标志靶向生物制剂治疗在该病中的首次监管验证。Dupilumab是阻断共享IL-4受体α亚基的全人源单克隆抗体，抑制IL-4和IL-13信号。3期BOREAS和NOTUS试验显示，在血EOS≥300 cells/μL且慢性支气管炎的COPD患者中，相较安慰剂分别减少中度或重度急性加重30%和34%。两项试验排除当前诊断或哮喘史患者，较早期抗IL-5/抗IL-5Rα研究生成更明确COPD人群证据。预设亚组分析显示，呼出气一氧化氮（FeNO）≥20 ppb患者急性加重减少更明显（BOREAS 36%、NOTUS 52%），提示FeNO可作为指导dupilumab患者选择的额外生物标志物。3期MATINEE试验为mepolizumab在COPD中提供确定性证据：804例无哮喘史或当前诊断、血EOS≥300 cells/μL、既往12个月≥2次中度或≥1次重度急性加重且背景三联吸入治疗的COPD患者中，mepolizumab 100 mg每4周皮下注射相较安慰剂使中度或重度急性加重年化率降低21%（率比0.79；95% CI 0.66–0.94；p=0.01）。Kaplan–Meier中位至首次中度或重度急性加重时间mepolizumab组419天 vs. 安慰剂组321天（HR 0.77；p=0.009），即首次急性加重延迟98天。导致急诊就诊或住院的急性加重年化率数值较低（率比0.65；95% CI 0.43–0.96），但因分层检验中前置患者报告结局未达显著，不宜对该终点作正式统计推断。安全性良好，不良事件率与安慰剂相似。MATINEE还是首个随访延长至104周的COPD生物制剂试验，提供稳健长期疗效和安全性数据。值得注意的是，患者报告生活质量指标（CAT、SGRQ）未达统计学显著，强调mepolizumab在COPD中的主要获益是预防急性加重而非缓解症状。

4.3 Real-world evidence for dupilumab
dupilumab在COPD中的真实世界数据有限但有信息价值。一项前瞻性观察队列纳入23例嗜酸性COPD（血EOS≥300 cells/μL）患者在BOREAS发表后超说明书接受dupilumab，总急性加重率降低55%，包括重度急性加重显著减少。该队列包括不符合RCT入选标准者：7例>80岁、4例FEV₁<30%预计值、7例依赖氧疗；虽排除合并哮喘诊断或哮喘-COPD重叠者，但未明确排除远期哮喘史，进一步不同于关键dupilumab试验。这些数据提示在随机试验常排除人群中可能有效，同时强调真实世界证据在描述生物制剂有效性方面的补充价值。其他早期真实世界研究提供补充性假设生成数据。Lupia等报告13例接受最大吸入治疗嗜酸性COPD门诊患者 compassionate-use 研究，dupilumab 300 mg每2周治疗4周后快速改善，包括CAT和mMRC降低、支扩前FEV₁改善、残气量降低、血EOS、FeNO和血浆纤维蛋白原下降，无严重不良事件。Mari等描述12例dupilumab治疗COPD单中心compassionate-use病例系列，报告重度急性加重显著减少、肺功能有临床意义改善及黏液相关症状明显改善。尽管令人鼓舞，这些研究仍属探索性，应视为关键试验证据的补充而非确认，同时支持需要前瞻性注册研究定义COPD生物制剂真实世界有效性、安全性和反应标准。

4.4 Tozorakimab: an emerging non-canonical target
Tozorakimab是靶向IL-33的全人源单克隆抗体，IL-33是细胞损伤后释放的上皮警报素。其作用机制在COPD在研生物制剂中独特：同时抑制还原型IL-33（IL-33^RED）和氧化型IL-33（IL-33^OX）；前者通过ST2/IL-1RAP受体复合物驱动T2炎症，后者激活RAGE/EGFR信号导致上皮功能障碍、气道重塑和黏液栓形成。这种双重抑制提出在嗜酸性 and 非嗜酸性COPD表型中均可能获益，后者代表多数COPD患者。2a期FRONTIER-4信号探索研究在135例COPD患者中评估tozorakimab，约80%背景三联治疗；意向治疗人群主要终点未达，但在预设LUNA亚组（既往12个月≥2次中度或≥1次重度急性加重）中，tozorakimab与支扩前FEV₁改善59 mL、COPDCompEx事件减少36%及黏液栓评分显著降低相关。近期宣布3期LUNA项目OBERON和TITANIA高层阳性结果，tozorakimab在主要既往吸烟者人群和总体人群（包括不同血EOS分层和肺功能严重度阶段）减少中度至重度COPD急性加重年化率；MIRANDA亦宣布高层阳性结果。但因完整同行评审3期结果尚未可得，tozorakimab目前应表述为高度有前景的研究性抗IL-33策略，而非已确立治疗选择。

5 Treatable traits: a personalized framework for COPD management
可治疗特征概念代表慢性气道疾病管理范式转变，从综合征性、以肺量计为中心的方法转向以患者为中心、多维评估临床可干预的生物学、生理学和行为学特征。在COPD中尤其相关，因为相似气流受限程度患者在急性加重风险、炎症特征、症状负担、过度充气、黏液产生、合并症和治疗反应方面可能差异显著。可治疗特征框架为个体化药物升级提供实用支架，同时提醒临床医生药物治疗应嵌入对可改变肺部、肺外和行为因素的更广泛整体评估。可治疗特征定义为可可靠识别、具有临床意义、并可通过特定靶向干预改善相关结局的个体患者特征。COPD可治疗特征跨三域：肺部特征包括嗜酸性气道炎症、气流受限和过度充气、慢性支气管炎、肺气肿、频繁急性加重、低氧血症和高碳酸血症；肺外特征包括心血管合并症、骨质疏松、焦虑抑郁、营养耗竭和恶病质、骨骼肌功能障碍及阻塞性睡眠呼吸暂停；行为与危险因素特征包括主动吸烟、吸入技术错误、药物依从性差和体力活动不足。这些特征在同一患者中以多种组合共存，相对独立，各需不同治疗反应，强调结构化多维评估而非单一诊断标签。在严重COPD中，可治疗特征框架的实际应用遵循分步逻辑：频繁急性加重患者优先优化吸入药物至SITT，与真实世界证据一致；确认嗜酸性表型（血EOS≥300 cells/μL）且三联治疗下仍急性加重者，当前GOLD推荐加用mepolizumab或dupilumab，是生物制剂首次整合入COPD表型驱动药物路径；慢性支气管炎表型，尤其严重气流受限且优化吸入治疗下持续急性加重者，可考虑加用roflumilast，但常规实践常因耐受性问题（尤其胃肠道不良事件、食欲下降和体重减轻）导致停药；长期阿奇霉素是独立急性加重预防策略，优先考虑既往吸烟者；在生物制剂时代，阿奇霉素可能仍是明确T2/嗜酸性特征之外特定患者的务实选择，而生物制剂为生物标志物定义表型提供更靶向策略。相反，该框架也应帮助识别进一步药物升级不太可能获益、或因感染风险、依从性差、吸入技术错误或非嗜酸性表型对ICS/生物制剂预期获益有限而应重新考虑治疗的患者。尽管本综述聚焦药物，可治疗特征方法不应简化为药物选择。肺康复仍是改善运动耐量、呼吸困难和健康状况的关键干预，急性加重后实施可减少医疗资源利用。持续高碳酸血症、严重肺气肿伴过度充气、营养不良、骨骼肌功能障碍和心血管疾病若未识别，可能限制药物治疗症状获益；系统识别这些特征不仅直接改善结局，也优化吸入和生物制剂治疗的可测量影响。可治疗特征范式在群体试验证据与日常实践个体化临床决策之间提供概念桥梁。嗜酸性表型例证单一生物标志物可同时预测ICS反应、急性加重风险和生物制剂治疗获益，成为COPD精准医学原型。以显著过度充气作为生理性可治疗特征，为LAMA为基础支扩和符合条件患者程序性肺减容提供机制理由，过度充气降低程度成为连接药物和支气管镜干预与临床改善的共享生理通路。慢性支气管炎和黏液高分泌可指导辅助抗炎或黏液调节策略，而心血管疾病、焦虑、抑郁和去适应应积极处理，因其可能模拟、放大或持续呼吸症状。将可治疗特征框架整合入常规实践对本文真实世界证据有直接影响：意大利行政数据库显示仅23%患者在重度急性加重后1年内启动SITT，部分反映出院时缺乏系统可治疗特征评估；肺康复使用不足及肺外特征（心血管疾病、焦虑、抑郁、营养耗竭）识别不足代表常规COPD照护的错失机会。通过结构化急性加重后复查流程和多学科团队评估实施可治疗特征框架，为弥合这些差距提供实用支架。随着生物制剂在嗜酸性表型中日益可用，可治疗特征方法对指导合适患者选择至关重要，确保最具可干预T2炎症特征者接受靶向治疗，同时避免无明确嗜酸性表型者不当处方。因此，可治疗特征应视为个体化COPD药物治疗的实施工具：帮助识别谁应接受SITT、谁可能需要加用生物制剂，以及哪些合并症或行为障碍必须处理以最大化治疗反应。

6 Summary
本综述中指南推荐与真实世界证据的汇聚支持明确信息：发生急性加重且需要ICS的COPD患者中，SITT是提供含ICS三联治疗的首选策略，并应尽可能在急性加重后早期启动。真实世界研究不仅确认试验疗效，还突出常规照护中获益的实践决定因素：依从性、持续性、吸入技术、启动时机及弥合急性加重后治疗差距的能力。然而，SITT与MITT或不同SITT制剂之间的观察性比较因可能偏倚应谨慎解释。意大利ReS数据揭示令人担忧的治疗差距：许多患者即使重度急性加重后仍治疗不足，尽管这些事件伴随高短期和长期风险。这支持需要结构化急性加重后复查路径，在药物升级同时重新评估依从性、吸入技术、嗜酸性粒细胞计数、感染风险、合并症、吸烟状态和康复需求。生物制剂治疗引入标志COPD药理学重大转变，从单纯吸入升级转向生物标志物和表型驱动的附加治疗。Dupilumab是首个获监管批准用于COPD的生物制剂，MATINEE随后为mepolizumab在背景三联治疗嗜酸性COPD中提供稳健3期证据。这些试验共同表明COPD生物制剂获益可实现，但目前仅在嗜酸性COPD中。早期dupilumab真实世界队列有价值，因其探索关键试验代表性不足人群，如极严重阻塞、依赖氧疗、高龄或高黏液负荷患者。然而这些研究仍小、非对照且属假设生成。需要前瞻性注册研究定义真实世界有效性、安全性、反应标准、停药策略及远期哮喘史或重叠特征患者地位；协作研究网络中开展大型、良好设计多中心呼吸疾病试验的可行性，如既往重症呼吸疾病糖皮质激素剂量策略所示，支持COPD生物制剂治疗此类倡议的可行性。超越当前获批生物制剂，tozorakimab代表有前景的研究性抗IL-33策略，可能将靶向治疗拓展至当前定义的嗜酸性/T2 COPD表型之外。已宣布3期高层阳性结果，但需完整同行评审数据才能确定其在COPD中的作用。本综述自身存在局限：作为叙述性而非系统综述，文章选择未由预设方案管理，可能存在选择偏倚；真实世界证据来源异质，包括行政索赔、前瞻性队列和compassionate-use病例系列，设计、人群和偏倚风险不同，限制研究间直接可比性；与任何观察性和产业赞助试验文献一样，不能排除阳性结果发表偏倚；COPD生物制剂和研究性治疗格局快速演变，部分证据尤其tozorakimab基于高层或期中结果，完整同行评审数据后可能修订。总体而言，本综述证据支持COPD个体化药物升级的务实模式：SITT作为需要含ICS三联治疗患者的首选吸入策略；持续急性加重且嗜酸性表型患者随后接受靶向生物制剂附加治疗。系统评估合并症、康复需求、依从性、吸入技术和行为特征，以及识别参与COPD发生、发展和进展的新致病通路，对最大化治疗反应和发现进一步治疗靶点仍至关重要。在此意义上，可治疗特征提供连接试验证据、真实世界数据和常规临床决策的实施框架。

7 Conclusion
COPD管理正经历深刻转变。SITT巩固了优化吸入治疗在需要含ICS三联治疗患者中的地位，而dupilumab及近期mepolizumab的批准标志COPD进入针对特定嗜酸性/T2表型的靶向生物制剂治疗时代。作用于经典T2通路之外的生物制剂开发，如IL-33抑制，可能代表下一步，潜在将靶向治疗拓展至更广泛COPD人群，包括无明确嗜酸性特征患者。当前主要挑战是实施：将试验和真实世界证据转化为结构化急性加重后复查、适当生物标志物患者选择，以及将药物升级与合并症、依从性、吸入技术和康复需求管理整合的可治疗特征方法。