《Frontiers in Medicine》：Diagnostic potential of Aldo-keto reductase 1B10 in pediatric hepatic malignancies: a narrative, hypothesis-generating translational review based on adult evidence and future research directions
目的：早期诊断肝细胞癌（HCC）困难是成人和儿童恶性肝肿瘤管理中面临的共同挑战。血清甲胎蛋白（AFP）目前是最广泛使用的筛查标志物；然而，其对早期HCC缺乏足够敏感性，并在婴幼儿中呈现生理性升高，从而干扰肝母细胞瘤（HB）的准确诊断。醛酮还原酶1B10（AKR1B10）是近年来受到广泛关注的肝癌相关蛋白，其在成人HCC中常过表达并可分泌进入血液；然而，其在儿童肝脏肿瘤中的表达和功能迄今尚未见报道。本研究旨在探讨AKR1B10在儿童肝脏恶性肿瘤中的潜在研究价值，并为拓展其临床应用提供理论基础。方法：本叙事性综述总结AKR1B10的分子结构、催化特性、组织表达模式，以及驱动HCC发生和进展的核心分子机制，并总结其在成人HCC中的血清诊断效能和临床转化现状。基于成人与儿童肝脏肿瘤在Wnt/β-catenin、脂质代谢和维甲酸信号三条信号通路上的分子重叠，并采用理论推演和跨疾病比较分析，本研究首次提出将AKR1B10研究拓展至儿童肝脏肿瘤领域的假设。拟提出的假设：基于成人HCC证据和共享分子通路，研究人员假设：（1）AKR1B10可能在HB中上调，从而有助于解决婴幼儿期AFP水平生理性波动造成的诊断盲区；（2）AKR1B10可能作为AFP阴性或低表达HB亚型的辅助血清生物标志物。结论：据研究人员所知，本叙事性综述首次提出AKR1B10在儿童肝脏恶性肿瘤中的潜在研究价值。本研究旨在为未来AKR1B10在儿童领域的研究提供理论基础和转化方向。
1 引言
文章指出，原发性肝癌位居全球癌症相关死亡第三位，在中国2024年死亡人数和死亡率升至第二位；HCC占原发性肝癌的75%–85%，肝内胆管癌（ICC）占10%–15%。成人HCC多在慢性肝病和肝硬化背景下发生，而儿童原发性恶性肝肿瘤罕见，年发病率约1–2/百万，约占儿童恶性肿瘤的1%；其中HB约占儿童恶性肝肿瘤的80%，发病高峰在3岁以下，儿童肝细胞癌（pHCC）相对少见且多见于青少年。尽管成人与儿童肝脏肿瘤在病因、发病机制和病理分类上差异显著，但早期诊断对改善预后均具有关键作用：晚期HCC 5年生存率低于15%，早期HCC根治性切除后可达69%–86.2%；高危HB 3年总生存（OS）率仅52%–65%，标准风险HB则超过90%。血清AFP联合腹部超声仍是目前最广泛应用的无创筛查方案，但AFP在成人和儿童肝脏恶性肿瘤中均存在诊断局限性，这构成探索新型生物标志物的直接动力。AKR1B10作为分泌蛋白，在成人HCC及早期HCC诊断中优于AFP，联合检测可提高诊断准确性。现有AKR1B10研究几乎均集中于成人HCC，而成人HCC与HB在Wnt/β-catenin通路异常激活、脂质代谢重编程和发育分化调控方面存在潜在分子重叠，故文章基于成人证据提出儿童肝脏肿瘤研究假设及验证路径。
1.1 文献检索与证据选择
本综述为叙事性、假设生成型转化综述，未开展新的定量meta分析。文献检索时间为2025年7月至2026年7月，检索数据库为PubMed和Web of Science，最后检索日期为2026年7月8日，限于英文文献。检索词包括AKR1B10、ARL-1、HCC、HB、儿童肝癌、AFP、生物标志物、诊断、预后、化疗耐药等，采用主题词与自由词结合及布尔逻辑组合。文献选择优先纳入直接涉及AKR1B10在恶性肝肿瘤中表达、功能、诊断和预后价值的研究，以及成人HCC临床研究、细胞和动物实验和儿童HB、pHCC及罕见儿童肝肿瘤相关证据；排除重复发表、无法获取全文、数据不完整或与主题无关文献。证据分级按研究设计分为成人临床研究、细胞和动物实验及儿童相关证据；鉴于儿童直接研究极度缺乏，儿童应用推断主要依赖成人证据及Wnt/β-catenin、脂质代谢和维甲酸信号通路分子重叠，并明确所有儿童相关应用均为假设，需进一步验证。
2 流行病学比较与当前诊断现状
2.1 发病率、疾病负担与病理谱
成人肝癌仍是全球癌症相关死亡第三位原因；GLOBOCAN 2022数据显示全球当年近2000万新发癌症和970万癌症死亡，肝癌占7.8%，仅次于肺癌（18.7%）和结直肠癌（9.3%）。HCC危险因素因地区而异，慢性HBV/HCV感染占全球21%–55%，黄曲霉毒素暴露、重度饮酒、超重、2型糖尿病和吸烟亦相关，肝癌诊断数预计至2040年仍上升。儿童原发性恶性肝肿瘤属罕见病，美国数据显示年发病率约2/百万儿童，仅占儿童恶性肿瘤的0.5%–2%；HB最常见，占儿童恶性肝肿瘤约80%，中位诊断年龄3岁，绝大多数发生于3岁以下；pHCC年发病率约1/百万儿童，10%–50%存在可识别遗传易感或代谢障碍背景，且5岁以下儿童HB发病率在多地区呈上升趋势。组织发生和分子机制方面，HB为起源于肝母细胞的胚胎性肿瘤，体细胞突变负荷较低（平均约3.9个突变/肿瘤），CTNNB1激活突变为核心驱动事件；成人HCC突变负荷较高并呈多基因协同突变，CTNNB1突变约占27%，TP53、TERT启动子和AXIN1等亦参与。
2.2 现有血清生物标志物的局限性
AFP联合腹部超声是当前最常用肝癌无创筛查方案，但AFP对早期HCC敏感性仅44.4%，特异性84.8%，受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.52；腹部超声对早期HCC敏感性约45%，超声联合AFP可提高至约63%，但特异性低于单独超声；30%–40%的HCC及60%–70%的早期HCC为AFP阴性，肝硬化等可致AFP假阳性。AFP-L3对HCC筛查贡献有限；在慢性乙型肝炎患者中，GAAD诊断性能非劣于GALAD，提示AFP-L3作用有限；AFP联合PIVKA-II时再加入AFP-L3并不能进一步改善HCC与肝硬化的区分。异常凝血酶原（PIVKA-II/DCP）对早期微小肝癌敏感性不足，直径≤2 cm微肝癌DCP阳性率仅约3%，直径<3 cm小肝癌中敏感性亦低于AFP，且肝功能状态、维生素K缺乏和华法林使用可致假阳性。总体而言，AFP-L3和DCP虽可部分弥补AFP不足，但对早期和AFP阴性HCC诊断性能仍有限，并存在特异性不足或易受临床因素干扰等问题。
2.3 影像学研究
影像学是HCC诊断基石，但成人和儿童均存在局限。成人腹部超声作为一线筛查工具对早期HCC敏感性仅约45%，结果高度依赖操作者经验；CT和MRI空间分辨率较高，但成本高、可及性有限，不适合大规模筛查。儿童恶性肝肿瘤罕见，放射科医师积累经验机会有限，诊断更具挑战性。
2.4 儿童肝母细胞瘤的特异性诊断挑战
HB诊断面临婴幼儿AFP生理性升高的特殊挑战。AFP由胎儿肝脏和胚胎卵黄囊产生，出生后迅速下降，通常6–12个月达成人水平，但3岁以下尤其1岁以下儿童血清AFP正常范围个体差异大并随年龄变化。HB患儿AFP可显著升高，峰值可达1,000,000 ng/mL，但小细胞未分化HB等亚型AFP可正常或仅轻度升高，易漏诊；同时缺乏标准化、年龄分层AFP参考范围，难以区分良性肝病或生理状态所致AFP升高与HB所致升高，可能导致不必要穿刺活检、治疗延迟甚至误诊。因此，AFP不能作为HB独立诊断标志物，须结合年龄、影像、PRETEXT分期、病理和治疗阶段等综合判断。AFP表达受Wnt-β-catenin通路调控，约80% HB存在β-catenin基因突变并持续激活该通路，驱动AFP产生；不同组织学亚型AFP表达差异显著，肝细胞型常高AFP且分化较好、预后相对较好，间叶型和小细胞未分化型常低或检测不到AFP，反映更具侵袭性的分子特征。
2.5 小结
成人与儿童恶性肝肿瘤虽在病因、发病机制和病理谱上差异显著，但早期诊断对改善预后的限制作用具有共性。AFP对成人HCC尤其早期和AFP阴性HCC敏感性不足，其他血清标志物亦有限；儿童HB还受AFP生理性升高及不同组织学亚型AFP异质性影响，影像学亦存在敏感性、成本或特异性不足。该诊断困境使探索新型、敏感、特异血清标志物成为迫切需求。AKR1B10在HCC组织中常过表达并可分泌入血，成人研究中诊断潜力优于AFP，其在儿童肝脏恶性肿瘤中的价值值得系统研究。
3 AKR1B10的分子基础与致癌机制
3.1 基因与蛋白结构
AKR1B10又称醛糖还原酶样蛋白1（ARL-1），与AKR1B1、AKR1B15同属醛酮还原酶（AKR）超家族；该超家族分为AKR1A、AKR1B、AKR1C、AKR1E、AKR6A和AKR7A六个亚家族，共享(α/β)
8桶状结构、无序环区、辅因子结合位点和催化四联肽等结构特征。AKR超家族成员多为胞质单体蛋白，以还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）或NAD(P)H为辅因子催化羰基还原反应。人AKR1B亚家族包括AKR1B1、AKR1B10和AKR1B15，均位于染色体7q33；AKR1B10与AKR1B1氨基酸序列同源性约70%，与AKR1B15同源性高达91.5%。AKR1B10由316个氨基酸组成，分子量约36 kDa，在胞质中以可溶性单体存在，活性位点位于(α/β)
8桶状结构上方，含保守催化四联体（按AKR1B1命名Asp43、Tyr48、Lys77和His110）及几何上较刚性的“阴离子结合口袋”（ABP）。
3.2 生理功能与组织分布
AKR1B10在正常人体组织中表达具有选择性。mRNA水平主要见于小肠和结肠，肝脏较低；蛋白水平在胃、小肠和结肠上皮细胞丰富，而肝脏、胸腺和前列腺等低表达或缺如。功能上，AKR1B10为NADPH依赖性还原酶，可催化多种内源性和外源性醛、酮及羧酸还原，生理底物包括视网膜醛（全反式、9-顺式和13-顺式视网膜醛）、脂质过氧化产生的细胞毒性醛（如4-羟基壬烯醛，4-HNE和4-氧代-2-壬烯醛，4-ONE）及异戊烯醛等；在AKR1B亚家族中其对视网膜醛催化效率最高，是已知最强的视网膜醛还原酶。正常胃肠道中，该酶通过还原食物来源反应性醛为相应醇类发挥解毒作用，保护黏膜上皮免受羰基化合物损伤；还可通过上调乙酰辅酶A羧化酶α（ACCA）发挥抗凋亡作用，促进脂质合成并减少线粒体膜损伤。
3.3 在肝细胞癌中的表达模式
AKR1B10在HCC中的表达呈动态变化，与HCC分化程度和肿瘤分期密切相关：早期、高分化HCC中高表达，晚期、低分化阶段表达下降。这种“早期升高、晚期下降”现象提示AKR1B10上调可能是HCC发生早期事件并参与肿瘤起始；肿瘤进展至高级别并失去分化特征后表达下降。
3.4 驱动HCC发生发展的核心分子机制
3.4.1 调控维甲酸代谢并抑制细胞分化
AKR1B10催化视网膜醛还原为视黄醇，与维甲酸（RA）合成通路竞争；RA为维持细胞分化的重要信号分子，通过与核受体结合调控靶基因转录。AKR1B10过表达时视网膜醛向视黄醇转化增强，氧化生成RA的底物可利用性降低，RA水平下降，从而抑制细胞分化并促进增殖。研究显示AKR1B10酶活性可降低活细胞中全反式RA和9-顺式RA依赖的反式激活，提示其参与RA核受体前体调控，过表达可能促进去分化和肿瘤发展。
3.4.2 脂质代谢重编程
在乳腺癌细胞中，AKR1B10通过稳定ACCA促进脂肪酸合成（该机制尚未在HCC中直接证实）；ACCA是脂肪酸从头合成限速酶，AKR1B10与其结合可阻止泛素化和蛋白酶体降解，提高ACCA蛋白水平和脂肪酸合成。肝脏是脂质加工和代谢中心，肝脏脂质过度蓄积损害肝功能，逐渐导致脂肪肝、肝硬化并最终进展为HCC。肝癌细胞中AKR1B10还可通过调控鞘氨醇-1-磷酸（S1P）信号促进增殖；HCC组织中AKR1B10和S1P水平均高于癌旁组织，共培养体系中AKR1B10-S1P轴可增强肝细胞增殖能力。
3.4.3 调控信号通路网络
AKR1B10参与多条致癌信号通路调控。14-3-3ε可通过激活β-catenin信号诱导AKR1B10表达，敲除AKR1B10可抑制14-3-3ε诱导的HCC细胞增殖和体内肿瘤生长，沉默AKR1B10还可提高小鼠血清RA水平。E2F1可转录上调AUF1，AUF1结合AKR1B10 mRNA的3′UTR稳定其转录本，从而上调AKR1B10并促进HCC发展和多柔比星耐药。IRAK1可通过AP-1信号上调AKR1B10，调控肝癌干细胞自我更新、成瘤能力和耐药；抑制IRAK1/4联合索拉非尼可协同抑制HCC异种移植瘤生长。表皮生长因子（EGF）和胰岛素可通过激活AP-1信号诱导HCC细胞中AKR1B10转录上调。AKR1B10还可通过激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和蛋白激酶B（AKT）磷酸化促进HCC细胞增殖、迁移和侵袭。
3.4.4 化疗耐药
AKR1B10可通过代谢重编程参与靶向治疗耐药。在仑伐替尼耐药HCC中，AKR1B10通过增强有氧糖酵解驱动耐药；丙氨酰-tRNA合成酶1（AARS1）介导的AKR1B10乳酸化可稳定AKR1B10蛋白并促进其与乳酸脱氢酶A（LDHA）相互作用，形成AKR1B10-乳酸-LDHA正反馈环路持续驱动糖酵解和耐药，AKR1B10抑制剂依帕司他可有效逆转仑伐替尼耐药。胃肠道癌细胞中，AKR1B10还可通过羰基解毒将多柔比星和丝裂霉素C等化疗药的羰基代谢物还原为相应醇类，降低细胞毒性。顺铂方面，AKR1B10并非直接还原顺铂，而是抑制顺铂处理后4-HNE的蓄积和细胞毒性，同时下调过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）介导耐药；AKR1B10抑制剂联合PPARγ配体可恢复顺铂敏感性。其他报道亦显示AKR1B10在环磷酰胺和多柔比星耐药细胞系中显著上调。需注意AKR1B10在HCC发展中可能具有代偿保护作用：慢性肝病进展中氧化应激通过核因子E2相关因子2（NRF2）上调AKR1B10，其通过氧化还原和解毒活性保护肝细胞免受活性氧损伤；反之，AKR1B10缺陷可加速肝毒物和炎症相关HCC发生，提示HCC中AKR1B10升高部分可能为氧化应激代偿反应。
3.5 作为“机制驱动”血清生物标志物的敏感性基础
AKR1B10具备成为理想血清标志物的若干特征。其一，其为分泌蛋白，正常肠上皮细胞和癌细胞可通过溶酶体介导的非经典途径分泌，回肠液中浓度可达188.6–535.7 ng/mL，提示可进入血流。其二，HCC组织中AKR1B10呈早期上调、晚期下调的动态模式，对早期HCC检测具有较高敏感性。其三，大规模多中心临床研究验证了血清AKR1B10的诊断价值：多中心队列显示血清AKR1B10检测HCC的AUC优于AFP，在早期HCC和AFP阴性HCC中优势更明显，联合AFP可进一步提高诊断准确性；meta分析显示AKR1B10诊断HCC总体特异性78%、敏感性85%，对早期HCC诊断性能优于AFP，且术后血清水平迅速下降，可用于监测治疗反应；病例报告显示持续性AFP阴性的HBV相关HCC患者血清AKR1B10显著升高，提示其可作为AFP阴性HCC的补充标志物。
4 AKR1B10在成人肝脏恶性肿瘤中的诊断与临床价值
4.1 血清AKR1B10在早期筛查、术后监测和预警中的价值
多项大规模临床研究验证了血清AKR1B10作为HCC标志物的诊断价值，并对临床困难的AFP阴性HCC显示独特补充价值。病例报告显示，两例HBV相关HCC患者血清AFP持续阴性（<20 ng/mL），但血清AKR1B10显著升高（分别达6,239.29 pg/mL和1,500.00 pg/mL），提示AKR1B10可作为AFP阴性HCC的有力辅助诊断标志物。AKR1B10亦具有术后监测潜力，根治性肿瘤切除后血清AKR1B10较AFP下降更快，有助于评估手术切除范围和早期发现术后复发。此外，AKR1B10可用于预测高危人群HCC发生风险：慢性丙型肝炎（CHC）患者治疗前肝组织AKR1B10高表达（≥8%）者，即使抗病毒治疗获得持续病毒学应答（SVR），后续HCC发生风险仍约为低表达者的15倍；该研究阴性预测值高达0.991，提示基线AKR1B10表达可用于识别SVR后HCC风险极低患者，避免不必要频繁监测。
4.2 组织AKR1B10用于鉴别诊断和预后评估
除血清检测外，组织水平AKR1B10对肝脏肿瘤鉴别诊断和预后评估具有价值。免疫组化（IHC）研究显示AKR1B10在97%的HCC组织中过表达，而在肝腺瘤和局灶性结节性增生等良性肝病变中几乎不表达，提示组织AKR1B10染色有助于区分HCC与良性肝病变。预后方面研究结论存在差异：有研究显示14-3-3ε阳性HCC患者中AKR1B10表达升高者OS和无病生存（DFS）率更高、转移发生率更低；HBV相关HCC中AKR1B10高表达与术后早期复发风险降低和OS改善相关；亦有研究观察到AKR1B10在高、中分化肿瘤早期过表达而在低分化晚期肿瘤下调，提示其表达可能与分化程度相关。相反，另有研究显示HCC组织AKR1B10高表达与患者性别、原发肿瘤直径和肝纤维化分期显著相关，高表达提示预后不良并可作为独立预后标志物；血清AKR1B10水平亦与不良生存相关且预后评估优于AFP。差异可能源于纳入标准（如HBV相关与非病毒性HCC）、样本量和统计方法不同，以及AKR1B10在肝癌发展中的双重作用：早期通过NRF2介导的代偿性上调发挥保护作用，晚期通过促进脂质合成、RA耗竭和化疗耐药等机制驱动肿瘤进展。因此，AKR1B10预后意义可能受病因、肿瘤分期和临床环境影响，须结合具体临床情境解读。
4.3 在肝内胆管癌、cHCC-CCA及其他罕见肿瘤中的扩展应用
除HCC外，AKR1B10亦在其他恶性肝肿瘤中受到研究。胆管癌（CCA）中IHC显示AKR1B10在高分化早中期肿瘤中上调、低分化晚期肿瘤中下调，提示其可能为CCA潜在标志物；METTL3可通过介导AKR1B10的m
6A修饰促进CCA糖酵解和肿瘤进展，敲低AKR1B10可逆转METTL3过表达所致促瘤效应。目前尚无专门研究探讨AKR1B10在混合型肝细胞-胆管癌（cHCC-CCA）中的表达或诊断价值，但该肿瘤兼具HCC和CCA病理特征且Wnt/β-catenin通路激活，鉴于AKR1B10在HCC和CCA中均异常表达，其在cHCC-CCA中的潜在应用尚需研究。总体而言，AKR1B10在肝内胆管癌和cHCC-CCA等罕见肿瘤中的研究仍处早期，缺乏临床队列系统验证。
5 从成人证据到儿童肝脏肿瘤
5.1 HB中若干值得关注的研究方向
HB以Wnt/β-catenin通路激活为特征，约70%–90%病例存在CTNNB1突变；成人HCC中AKR1B10受β-catenin信号转录调控，故可假设AKR1B10在HB中亦可能上调，且表达水平可能与CTNNB1突变状态和组织学亚型相关。HB组织学亚型分为上皮型和混合上皮-间叶型，上皮型包括纯胎儿型、胚胎型、小细胞型和胆管母细胞型，不同亚型分子特征和临床预后不同；纯胎儿型HB常与CTNNB1外显子3–4大片段缺失相关，胚胎型则以第3外显子小片段突变为主。因此，AKR1B10在HB组织中的阳性表达率、亚细胞定位及其与组织学亚型和分化程度的关系尚待研究。AFP仍是HB重要标志物，但须结合年龄、早产、影像、PRETEXT分期、病理结果和治疗阶段综合评估；健康婴幼儿出生后血清AFP生理性升高，约8个月才接近成人水平，而小细胞未分化HB及某些低AFP表达亚型血清AFP可低于100 ng/mL；既往认为此类患者预后差，但近期研究提示排除恶性横纹肌样瘤（MRT）后，低AFP本身并非独立不良预后因素。成人AFP阴性HCC中血清AKR1B10具有补充诊断价值且诊断性能优于AFP，因此需验证儿童HB中血清AKR1B10能否区分病理性和生理性AFP升高、是否对AFP升高或低表达HB亚型（如小细胞未分化HB）具有辅助诊断潜力，以及是否对AFP阴性HB具有补充诊断价值。高危HB常需含顺铂和多柔比星的强化化疗，但部分患者原发或继发耐药导致预后不良；成人HCC和胃肠道肿瘤中AKR1B10可通过羰基解毒参与顺铂和多柔比星耐药，故可探究耐药HB细胞中AKR1B10是否上调，以及其表达水平与HB患者化疗反应（如PRETEXT分期变化、手术可切除性）和事件无生存（EFS）是否相关。
5.2 pHCC中的研究空白
pHCC罕见，每年约0.4–1.4例/百万儿童，在15–19岁年龄组可占原发性恶性肝肿瘤的87%；约10%–50%的pHCC患儿存在特定易感疾病，如遗传性酪氨酸血症、围产期HBV感染、家族性肝内胆汁淤积、糖原贮积病和先天性门体分流，且26%–62%无肝硬化。分子层面pHCC与成人HCC相似，存在Wnt/β-catenin、TP53和TERT启动子等通路异常，但儿童肿瘤总体突变负荷较低且肝硬化较少见。pHCC按组织学和分子特征可分为经典型HCC（组织学与成人相似）、纤维板层癌（FLC）和伴HB成分的肝细胞肿瘤即肝细胞肿瘤非特指型（HCN NOS）。FLC占儿童HCC的15%–25%，主要影响青少年，与肝硬化无关，血清AFP通常正常，以DNAJB1::PRKACA融合基因为特征，对化疗耐药、预后相对较好但需完整手术切除；HCN NOS兼具HB和HCC特征，多见于中间年龄儿童，分子谱介于两者之间，预后相对较差。目前pHCC治疗主要借鉴HB经验，手术切除率仅约27%，但儿童HCC对化疗反应优于成人，有效率约39%，不符合米兰标准儿童的肝移植结局可能更好。成人HCC研究显示AKR1B10是潜在血清诊断标志物，尤其对早期和AFP阴性病例；然而pHCC中AKR1B10表达尚未报道。鉴于pHCC与成人HCC分子通路相似，且FLC和HCN NOS等亚型AFP不升高，可假设AKR1B10在pHCC中亦可能具有诊断或辅助诊断价值。
5.3 罕见儿童肝脏肿瘤的研究需求
除HB和pHCC外，儿童肝脏恶性肿瘤还包括未分化胚胎性肉瘤（UESL）、上皮样血管内皮瘤（EHE）、MRT和血管肉瘤，约占儿童恶性肝肿瘤的10%–15%。目前这些肿瘤缺乏特异性血清标志物，例如UESL血清AFP通常正常，诊断主要依赖影像和病理。成人研究中AKR1B10在肝内胆管癌中表达且与分化程度相关；然而其在儿童罕见肝脏恶性肿瘤中的表达状况完全未知。因此，有必要研究AKR1B10在上述罕见肿瘤中是否阳性表达及其是否具有诊断或鉴别诊断价值（如区分UESL与间叶性错构瘤）。鉴于病例极度罕见，建议通过多中心回顾性研究或儿童肿瘤协作组生物样本库收集足够组织样本，开展初步IHC筛查。
6 讨论
成人HCC中，AKR1B10通过Wnt/β-catenin信号、脂质代谢重编程和维甲酸代谢三条核心通路促进肿瘤进展；儿童肝脏恶性肿瘤尤其HB和pHCC中这些通路存在类似异常，是假设AKR1B10潜在作用的前提。Wnt/β-catenin通路在HB中起关键作用，约70%–90% HB存在CTNNB1激活突变，导致β-catenin核累积和下游靶基因持续激活；成人HCC中CTNNB1突变率约35%，突变谱亦不同。尽管两类肿瘤均存在Wnt通路异常，但HB中该通路突变频率更高且可能发生于更早的肿瘤起始阶段。脂质代谢重编程在成人HCC中证据充分，AKR1B10通过稳定ACCA促进脂肪酸合成；HB方面，胚胎型HB细胞呈强糖酵解特征并对己糖激酶-1抑制敏感，提示代谢重编程参与HB进展，但目前尚无HB脂质代谢具体调控网络尤其AKR1B10参与的直接报道。维甲酸代谢调控是AKR1B10在成人HCC中的另一关键机制，该酶高效还原视网膜醛为视黄醇，导致RA耗竭，抑制分化并促进增殖；肝脏发育过程中RA信号对肝干/祖细胞增殖分化具有重要调控作用，HB作为胚胎性肿瘤，其发生可能受RA信号影响，既往研究显示转移性HB细胞中视黄醇X受体（RXR）通路下调，激活该通路可抑制HB细胞侵袭和干细胞特性，RA信号失调亦与包括HCC在内的多种肝病相关。综上，成人HCC与儿童HB在Wnt/β-catenin、脂质代谢和维甲酸代谢通路存在一定分子重叠，但具体调控网络和突变谱存在差异；关键问题在于AKR1B10是否表达于儿童肝脏恶性肿瘤尤其HB和pHCC，及其上游调控因子和下游效应网络是否与成人HCC一致，尚待研究。迄今尚无AKR1B10在儿童肝脏肿瘤中的直接研究；成人HCC中AKR1B10表达随分化程度变化，早期高分化HCC显著上调而晚期低分化HCC下调。儿童HB中Wnt/β-catenin通路激活频率（70%–90%）高于成人HCC（约35%），但HB为具有独特发育起源和低突变负荷的胚胎性肿瘤，生物学特征与成人HCC显著不同；共享通路异常并不意味AKR1B10表达、调控、分泌水平或诊断效用可比。因此，文中所有儿童相关应用均属纯假设，AKR1B10在HB、pHCC和罕见儿童肝脏恶性肿瘤（如UESL、EHE、MRT和血管肉瘤）中的阳性率、表达强度、亚细胞定位及与成人HCC差异均需系统表征。HB主要驱动通路包括Wnt/β-catenin、胰岛素样生长因子2（IGF2）和MYC；成人HCC中AKR1B10受β-catenin调控，但HB中是否同样受调控及是否与IGF2和MYC存在调控关系尚待验证。儿童尤其婴幼儿血清AKR1B10正常范围和生理变异尚未建立，血清AKR1B10水平可能受年龄、性别、青春期、炎症、肝损伤、肾功能、肥胖和药物影响；儿童研究须采用健康对照及良性或非恶性肝病儿童建立年龄和性别特异参考范围，多变量模型应校正上述混杂因素，成人cutoff值（如诊断非酒精性脂肪性肝炎的≥1,078.2 pg/mL）不能直接外推至儿童，需独立验证。新生儿与成人外周血单个核细胞转录组和染色质可及性分析显示，新生儿存在669个过表达和440个低表达基因及多达36,782个差异染色质可及性峰，提示成人与新生儿基因表达调控网络存在全局差异，进一步说明成人HCC中AKR1B10表达机制和诊断效用不能简单外推至儿童肝脏肿瘤，必须通过儿童组织样本直接验证。方法学上，可利用现有儿童肝肿瘤组织库或回顾性石蜡包埋块进行IHC和逆转录定量PCR（RT-qPCR），并按组织学亚型分层分析（上皮型和混合上皮-间叶型；上皮型包括纯胎儿型、胚胎型、小细胞型、胆管母细胞型和上皮-间叶型）。可利用儿童肿瘤协作组生物样本库（如CHIC、PHITT）开展病例对照研究，初步评估血清AKR1B10诊断价值，并考虑婴幼儿生理性AFP升高对基线评估的干扰。可利用HB细胞系（HepG2、Huh-6和HepT1）和患者来源肿瘤异种移植（PDTX）模型，通过敲低/过表达研究AKR1B10功能；联合AKR1B10、AFP、PRETEXT分期和组织学亚型探索多参数模型可行性。靶向治疗方面，成人中AKR1B10抑制剂依帕司他可增强索拉非尼抗HCC作用（通过阻断哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路）并克服非小细胞肺癌类器官铂耐药；胃肠道肿瘤中抑制AKR1B10可逆转顺铂/多柔比星耐药。延伸至儿童HB时，需确定抑制AKR1B10能否增强顺铂/多柔比星敏感性；依帕司他儿童药代动力学和安全性尚不明确，须先在PDTX模型中评估，并注意AKR1B10与高度同源AKR1B1（序列同源性70.89%）之间的选择性脱靶抑制问题。应明确，本综述提出的主要预期临床应用是在年龄校正AFP和现有临床评估基础上，评价血清AKR1B10能否为疑似HB儿童的诊断评估提供额外信息；其定位为辅助标志物而非独立诊断工具，不适合在普通儿童人群中大规模筛查；治疗监测、预后评估和靶向治疗探索为次要研究方向，应在诊断价值充分验证后开展。所提出的血清学研究目前处于假设阶段，验证路径需进一步完善：首先，对血清AKR1B10检测进行正式分析验证，确定检测限、精密度、线性范围和批间变异；其次，建立年龄匹配儿童对照，包括健康儿童和良性或非恶性肝病儿童，以建立年龄和性别特异参考范围；第三，在独立儿童队列中验证诊断性能，避免单中心偏倚；第四，评估AKR1B10相对于年龄校正AFP和现有临床变量（如PRETEXT分期、影像特征和组织学亚型）的增量诊断价值。成人诊断阈值不能直接外推至儿童，须基于儿童数据独立建立。文章据此提出分阶段探索性框架：第1阶段为HB和相关儿童对照的组织表达特征研究，采用IHC、RT-qPCR并按组织学亚型和CTNNB1状态分层，主要终点包括阳性率、表达强度、定位及与PRETEXT、转移和AFP的初步关联；第2阶段建立年龄和性别特异血清参考范围，采用横断面健康儿童和良性/非恶性肝病儿童，行血清AKR1B10酶联免疫吸附试验（ELISA）及分析验证，获得参考区间和生理变异并与成人cutoff比较；第3阶段评价其作为年龄校正AFP辅助手段的诊断性能，采用疑似HB诊断评估儿童的病例对照研究及儿童肿瘤协作组生物样本库，比较AKR1B10单用、AFP单用及联合检测，并在独立儿童队列验证，指标包括受试者工作特征曲线下面积（AUC）、敏感性、特异性及相对于年龄校正AFP和现有临床变量的增量诊断价值；第4阶段探索与治疗反应、复发和化疗耐药的关联，采用纵向观察HB患者及探索性HB细胞系和PDTX模型，行连续血清ELISA、敲低/过表达和药敏实验，分析动态变化及与治疗反应、复发和耐药的关系。上述研究均为探索性和假设生成性研究，不构成临床已验证应用；AKR1B10被提出作为辅助而非独立生物标志物，成人诊断阈值不应直接外推至儿童。
7 结论
本文综述AKR1B10在成人HCC中的分子机制及临床诊断价值，并尝试将该生物标志物研究思路拓展至儿童肝脏恶性肿瘤。迄今尚无研究直接探讨AKR1B10在儿童肝脏肿瘤中的作用；该分子在儿童肝脏肿瘤中的表达模式、诊断潜力、与化疗耐药的关系及其在罕见肿瘤中的具体作用仍属未知。基于成人HCC积累的证据，本文提出若干可检验假设，并建议从组织表达筛查和初步血清分析入手逐步积累数据，旨在引起更多研究者关注该领域，并通过严谨实验设计和证据积累，逐步明确AKR1B10在儿童肝脏恶性肿瘤中的确切作用。
