《International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics》：Concurrent Versus Sequential Postoperative Radiotherapy and CDK4/6 Inhibitors in Breast Cancer with Positive Regional Nodes: A Multi-Center Safety and Toxicity Study
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摘要目的我们的目的是比较在区域淋巴结阳性、可手术、激素受体阳性（HR+）、HER2阴性（HER2?）乳腺癌患者中，细胞周期依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）与术后放疗（RT）同步与序贯给药的安全性和毒性特征。方法我们进行了一项真实世界、多中心回顾性队列研究，共纳入364
摘要
目的
我们的目的是比较在区域淋巴结阳性、可手术、激素受体阳性（HR+）、HER2阴性（HER2?）乳腺癌患者中，细胞周期依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）与术后放疗（RT）同步与序贯给药的安全性和毒性特征。
方法
我们进行了一项真实世界、多中心回顾性队列研究，共纳入364名淋巴结阳性、可手术的HR+/HER2?乳腺癌患者，这些患者在2019年1月至2024年12月期间接受了术后放疗联合CDK4/6抑制剂治疗。采用倾向性评分匹配（PSM）平衡两组间的基线协变量，最终每组匹配到87名患者。主要终点为永久性CDK4/6i停药，次要终点包括减量、换药、≥3级毒性和症状性放射性肺损伤（sRILI）。
结果
PSM匹配前后，两组CDK4/6i停药率均无显著差异（未匹配：10.4% vs. 8.4%，P=0.536；PSM匹配后：10.3% vs. 9.2%，P=0.798）。在未匹配和匹配队列中，减量及换药方面同样未发现显著差异。对于严重毒性，未匹配队列的单因素分析显示同步组≥3级药物性皮炎的发生率显著高于序贯组（4.3% vs. 0.4%，未校正P=0.013），但经PSM平衡协变量后，该关联减弱至统计学边缘显著水平（4.6% vs. 0.0%，未校正P=0.059）。在sRILI、间质性肺炎、≥3级放射性皮炎、≥3级腹泻及血液学毒性方面，匹配前后两组均未检测到显著差异。所有≥3级药物性皮炎均发生于照射野外，表现为累及躯干和四肢的弥漫性斑丘疹，符合CDK4/6i相关过敏反应特征。
结论
CDK4/6抑制剂与术后放疗同步治疗显示出可控的安全性和耐受性特征。鉴于两组均观察到了因≥3级毒性导致的停药事件，在联合放疗与CDK4/6i治疗期间应实施密切的毒性监测和全面的管理。
引言
乳腺癌仍然是全球女性中最常见的恶性肿瘤，其中激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2?）亚型占大多数病例1。细胞周期依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）的引入显著改善了晚期HR+/HER2?乳腺癌患者的预后，其应用范围正在向高危早期疾病的辅助治疗领域扩展2、3、4。这些药物与内分泌治疗联合使用时，通过抑制细胞周期进展并诱导细胞衰老，显著延长无进展生存期和总生存期5、6、7、8。从该辅助强化治疗中获益的主要人群为高危局部晚期患者，尤其是淋巴结阳性（LN+）患者9、10。
尽管CDK4/6抑制剂的确切疗效已得到证实，但其与放疗的联合使用仍存在争议。临床前模型表明，CDK4/6i可能通过损害DNA损伤修复和在放射敏感期引起细胞周期阻滞来增强放射敏感性11、12、13、14。因此，这些机制学见解突出了在辅助强化阶段将放疗与CDK4/6i早期启动同步进行的重要性，以实现更好的治疗效果。然而，这些机制也引发了对正常组织毒性增加的关注，尤其是在放疗与CDK4/6i同步进行的情况下15、16、17。转移性乳腺癌的回顾性研究和病例系列报道对此联合方案的安全性特征结果不一，部分研究指出毒性可接受10、17、18、19、20，而另一些研究则强调严重的皮肤病变、放射性肺损伤（RILI）、胃肠道或血液学不良事件21、22、23、24。术后放疗与CDK4/6i的联合使用需要密切关注重叠毒性的风险，尤其是对乳腺/胸壁皮肤、肺、上胃肠道及血液系统的影响。
迄今为止，大多数证据来自小队列或孤立病例报告。目前显著缺乏同步与序贯给药策略之间的系统比较，特别是完全没有专门研究术后放疗与辅助CDK4/6抑制剂同步使用的研究。此外，现有研究往往统计效力不足，难以检测毒性模式或停药率方面的差异。
在本多机构回顾性研究中，我们旨在评估在一组大样本乳腺癌患者中，CDK4/6i与放疗同步或序贯给药的 安全性和毒性特征。我们具体评估了停药率、高等级非血液学和血液学毒性的发生率，以为临床决策提供依据并优化联合治疗策略。
章节片段
研究设计与监督
本研究者发起的多机构队列研究按照《赫尔辛基宣言》开展，并获得三家医院机构审查委员会的批准。对匿名化数据的回顾性分析已获得知情同意豁免。
数据来源与患者选择
连续纳入年龄≥18岁、经组织学确诊的HR+（雌激素受体≥10%和/或孕激素受体≥1%）、HER2?浸润性乳腺癌女性患者，且接受了任何CDK4/6抑制剂治疗。
PSM匹配前后的基线特征
共纳入364例患者（同步组n=115，31.6%；序贯组n=249，68.4%）。倾向性评分匹配前，组间在病理分级（同步组3级肿瘤比例更高：24.3% vs. 12.9%，P=0.031）和放疗分割方式（同步组患者低分割更为常见：65.2% vs. 27.3%，P<0.001）方面存在不平衡。年龄、ECOG状态、吸烟史、肿瘤侧别、新辅助治疗使用情况、手术方式、CDK4/6i亚型、放疗
讨论
本大样本多中心研究首次系统评估了在可手术HR+/HER2?乳腺癌患者辅助治疗中，CDK4/6抑制剂与术后放疗同步与序贯给药的安全性和耐受性。本研究采用PSM以最小化选择偏倚。匹配前后结果一致表明，同步治疗并未增加停药率或其他
结论
倾向性评分匹配分析证实，CDK4/6抑制剂与术后放疗同步给药总体安全性和耐受性良好，安全性特征与序贯给药相当；两组停药率无显著差异。鉴于两组均发生了因≥3级毒性导致的停药事件，应在全程治疗中实施密切的毒性监测和全面管理。
患者与公众参与
患者和/或公众未参与本研究的设计、实施、报告或传播计划。
数据共享声明
由于监管/伦理原因，研究数据未公开，但可通过向通讯作者提出合理请求获得。
资金来源
本研究部分得到非传染性疾病-国家重点研发计划（2023ZD0502302）、上海市癌症防治基金会（EBC-S004），中山大学临床研究5010计划（项目编号 SYS-5010-202303）的支持。
未引用参考文献
27,28,29,30,31,32,33
致谢
我们感谢所有参与本研究的患者，以及各参与中心的外科医生、护士、医学物理师、放疗技术员和数据管理人员。我们还感谢中山大学孙逸仙纪念医院申山医学中心临床研究中心及生物统计学家提供的支持和协助。
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