《International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics》：A Phase 1 Trial Investigating the Addition of Papaverine to Stereotactic Body Radiotherapy (SBRT) for Hypoxic Radiosensitization of Lung Tumors
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摘要（250字）引言肿瘤缺氧已被公认为有效放射治疗的障碍。临床前研究发现，经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的平滑肌松弛剂罂粟碱（PPV）具有"脱靶"活性，可作为线粒体抑制剂，减少缺氧并对模型肿瘤产生放射增敏作用。方法我们开展了一项经机构审查委员会（IRB）批准的1期临床
摘要（250字）
引言
肿瘤缺氧已被公认为有效放射治疗的障碍。临床前研究发现，经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的平滑肌松弛剂罂粟碱（PPV）具有"脱靶"活性，可作为线粒体抑制剂，减少缺氧并对模型肿瘤产生放射增敏作用。
方法
我们开展了一项经机构审查委员会（IRB）批准的1期临床试验，评估在体部立体定向放射治疗（SBRT）中加入PPV治疗肺部肿瘤的安全性和可行性。符合条件的患者为早期非小细胞肺癌（NSCLC）或局限性肺转移灶且适合接受SBRT治疗（50 Gy，分4或5次）的患者。基于贝叶斯最优区间（BOIN）设计，患者被分配在每次SBRT分次治疗前30-90分钟接受3个剂量水平（DL）的PPV：0.5 mg/kg（DL-1）、1 mg/kg（DL1）或2 mg/kg（DL2）。
结果
共入组19例患者，18例完成了研究治疗并可评估，中位随访时间为33.4个月。在18例可评估患者中，7例为早期NSCLC，2例为转移性NSCLC，8例为其他组织学类型的肺转移。最大耐受剂量（MTD）确定为DL2，其剂量限制性毒性（DLT）率的后验估计值为0.17（95% CI 0.01至0.53）。局部、区域和远处控制的2年控制率分别为100%、94%和82%。
结论
我们证明了PPV作为SBRT缺氧放射增敏剂的可行性和安全性。该患者群体的最大耐受剂量至少为2 mg/kg。令人鼓舞的临床结果表明，进一步研究PPV作为肿瘤选择性放射增敏剂的效用是合理的。
引言
早在近100年前，人们就认识到移除氧气会显著增加体外细胞的放射抗性（1），并意识到低氧可能在肿瘤对放射治疗的反应中起着重要作用（2）。20世纪50年代，Gray及其同事提出假设，认为远离血管、氧含量低的肿瘤区域可能代表对治疗性放射治疗具有抗性的部分（3）。经典放射生物学将"氧增强比"定义为约2.5倍，即与充分氧化的肿瘤细胞相比，杀死相同比例严重缺氧肿瘤细胞所需的增加辐射剂量。目前认为这种氧增敏作用是由于氧的亲电性质及其在电离辐射后数纳秒内固定DNA损伤的能力（4）。因此，氧是最强的放射增敏剂之一。
20世纪80和90年代利用Eppendorf极谱氧电极进行的临床研究表明，前瞻性氧张力测量可以独立地将患者分层为高氧张力和良好预后或低氧张力和不良预后两类（5, 6, 7）。这些临床发现推动了克服缺氧障碍以改善疗效的临床策略的探索（8）。在临床前研究中，米索达唑或乙胺唑等亲电性氧模拟物的递送是有效的放射增敏剂。然而，其临床应用因神经毒性而受到限制（9）。高压氧呼吸、输血、促红细胞生成素甚至人工血红蛋白的临床试验均已用于增加肿瘤氧供应，但未能改善患者预后（10）。其失败至少部分归因于肿瘤血管发育不良，这限制了向肿瘤核心缺氧区域的灌注。
缺氧表现为氧气供需不匹配，从临床上看，向缺氧肿瘤输送更多氧气似乎是不可能的。我们采取了另一种方法，测试是否可以降低肿瘤细胞对氧气的需求，而不是增加向肿瘤输送的氧气。由于线粒体是细胞内氧气的主要消耗场所，我们寻找能够抑制线粒体氧气消耗的药物。我们发现平滑肌松弛剂罂粟碱具有作为线粒体电子传递链（ETC）复合体1抑制剂的"脱靶"活性（11）。体外研究显示，在低微摩尔浓度下，所有受测细胞中氧气消耗在数分钟内迅速下降。我们利用模型肿瘤表明，PPV本身没有抗癌活性，但在放疗前给予可减少缺氧并对肿瘤产生放射增敏作用（11,12）。重要的是，PPV不会对充分氧化的正常组织（如胃肠道）产生放射增敏作用（11）。我们将这些显示治疗比增加的体外策略转化为当前的临床试验。
体部立体定向放射治疗（SBRT）彻底改变了早期非小细胞肺癌的治愈性治疗，并改善了NSCLC或其他癌症类型转移至肺部的肿瘤的局部控制。对于周围型早期NSCLC，54 Gy分3次的SBRT剂量可治愈，原发肿瘤（局部）失败率约为7%（13）。更靠近中央的肿瘤由于对中央结构（如大气道、心脏、大血管、食管）的毒性，需要较低的生物等效剂量50 Gy分5次（或更多分次方案）。这些较低的总剂量与原发肿瘤5-20%的失败率相关，具体取决于肿瘤类型（14）。因此，对于这种情况，改善SBRT有效性的简单方法是合理的。在这项1期试验中，我们测试了在SBRT中加入PPV的安全性和可行性。临床前数据表明，肿瘤氧合在PPV静脉输注后约30-45分钟内增加到最大点。已发表的数据也表明PPV的血清半衰期非常短，约为120分钟（15）。因此，我们设计的1期临床试验中，PPV每天静脉给药，在每次放疗分次前30-90分钟给予（图1）。临床前结果还表明，2 mg/kg的剂量在增敏模型肿瘤方面是有效的。此外，在自发犬肉瘤中，2 mg/kg比1 mg/kg在增加肿瘤氧合方面更有效（12）。因此，我们决定将PPV从FDA批准的约1 mg/kg剂量递增到2 mg/kg。在此，我们报告了PPV联合SBRT治疗早期NSCLC和肺转移灶的1期试验结果。
章节摘要
患者群体和研究终点
年龄≥18岁的早期NSCLC或NSCLC或其他肿瘤类型的肺转移患者，计划对肺部单个病灶（1个等中心点）进行SBRT治疗，计划剂量为50 Gy分4-5次每日分次，被纳入经机构审查委员会（IRB）批准的方案（xxxx），ClinicalTrials.gov（NCT xxxx）。有重叠放射治疗史、既往肺切除术史、结缔组织病史或特发性肺纤维化（IPF）病史的患者
可行性、安全性和毒性
2019年6月至2025年10月期间，共入组19例患者，其中1例退出并被替换；因此，共有18例可评估DLT的患者。入组时的平均年龄为68.1岁（SD, 7.0），中位数为66岁，范围为57至80岁。在10例NSCLC患者（52.6%）中，7例（36.8%）为早期疾病。其余9例患者（47.4%）为非肺原发肿瘤，包括肾细胞癌（RCC, n=4）、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC, n=2），
讨论
总体而言，我们的1期剂量递增研究达到了计划的DLT可评估入组人数，并证明了在静脉给予PPV后30-90分钟内完成PPV输注随后进行放射治疗的可行性。鉴于PPV的半衰期短，在完成PPV输注后迅速进行放射治疗对于最大化PPV的获益至关重要。我们确定罂粟碱的最大耐受剂量至少为2.0 mg/kg，并在这个小型混合队列中展示了令人鼓舞的疗效
结论
我们成功完成了一项罂粟碱联合SBRT治疗早期NSCLC和肺转移灶的1期试验，证明了该联合方案的可行性、安全性和毒性特征。罂粟碱的最大耐受剂量至少为2 mg/kg。虽然在这一选择的、非随机的患者群体中无法得出确定性的疗效结论，但我们观察到NSCLC和其他转移性肿瘤均取得了令人瞩目的局部控制效果。未来需要进一步研究以更好地
数据共享
未包含在本次提交中的附加数据，可向通讯作者申请获取
资金支持
本试验由NCI R01CA255334、NCI R01CA262388和Pelotonia.org GR112956支持
利益冲突声明
Jeremy Brownstein：Varian Medical Systems, MD Outlook, DAVA Oncology, CLCC, ASTRO。Austin Sim：Novartis, BioAscend, ASTRO, ARS。Denko：专利PTC2019309942。其他人员：无利益冲突
Jeremy Brownstein|Terence Williams|Meng Xu-Welliver|Nikhil Sebastian|Sung Jun Ma|Karl Haglund|Austin Sim|Martin Benej|Ioanna Papandreou|Kun Qing|Lai Wei|Edward Graves|Nicholas Denko
