《Frontiers in Nutrition》：Whey proteins revisited: from an amino acid source to therapeutic potential—a narrative review
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背景与目的：乳清蛋白（whey proteins, WPs）是公认的必需氨基酸来源，但其在临床营养中的意义还可能取决于快速消化、亮氨酸可利用性、含硫氨基酸及生物活性组分。既有综述多聚焦运动营养、肌肉蛋白合成（muscle protein synthesis,
背景与目的：乳清蛋白（whey proteins, WPs）是公认的必需氨基酸来源，但其在临床营养中的意义还可能取决于快速消化、亮氨酸可利用性、含硫氨基酸及生物活性组分。既有综述多聚焦运动营养、肌肉蛋白合成（muscle protein synthesis, MPS）、单一代谢结局或食源性肽，较少强调这些特征如何为特殊医学用途食品（Foods for Special Medical Purposes, FSMPs）的配方设计提供依据。方法：本叙述性综述整合PubMed、Scopus和Web of Science检索到的临床、临床前及机制研究文献，重点涉及肌肉代谢、血糖调控、抗氧化与免疫调节通路、伤口愈合、肠道微生物群及实验性蛋白-脂质复合物。结果：最一致的人体证据支持快速餐后氨基酸血症（postprandial aminoacidemia）、MPS刺激及餐后血糖的急性调节。针对特定老年或营养不良人群的肌肉相关结局改善也有证据，但WPs常作为多营养素配方的一部分给予。抗氧化、免疫调节、伤口愈合、微生物群相关及抗癌相关作用仍主要由机制研究、体外研究、动物研究或有限临床证据支持。结论：WPs应被视为具有潜在相关生物功能特性的高质量蛋白来源，而非已确立的治疗药物；其在FSMPs中的应用应根据目标人群、所需蛋白质与亮氨酸供给、耐受性、加工特性及整体配方进行定制。需要开展比较性随机试验以明确配方特异性效应、剂量-反应关系、长期疗效及安全性。
1 Introduction：肠内营养（enteral nutrition, EN）是需人工喂养患者首选营养支持方式，较肠外营养可降低死亡率、缩短住院时间并降低成本，并有助于维持肠黏膜完整性、减少菌群失调和细菌易位。特殊医学用途食品（Foods for Special Medical Purposes, FSMPs）常用于EN，其临床有效性取决于蛋白质质量与类型。乳清蛋白（whey proteins, WPs）较酪蛋白和大豆蛋白具有更高可消化必需氨基酸评分（Digestible Indispensable Amino Acid Score, DIAAS），富含支链氨基酸（branched-chain amino acids, BCAAs）尤其亮氨酸。综述在FSMPs框架下整合WPs组成、加工形式、消化动力学、生物活性组分和临床验证水平，强调区分已证实效应与机制可能性。
2 Muscle protein synthesis and sarcopenia prevention：WPs因快速消化、高亮氨酸而利于维持肌肉量，尤其衰老、制动、营养不良和疾病状态。2.1 Mechanistic basis：亮氨酸经哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mammalian target of rapamycin complex 1, mTORC1）刺激MPS；WPs约含14%亮氨酸，较酪蛋白更快吸收并引起餐后氨基酸升高。2.2 Evidence from experimental and human studies：选定条件下乳清蛋白分离物较酪蛋白或大豆蛋白更有效刺激MPS，老年人合成抵抗时尤相关。2.3 Clinical application in sarcopenia and FSMPs：WPs用于老年或肌肉流失风险FSMPs；与亮氨酸和维生素D联合的配方可改善肌力和功能，但不能单独归因于WPs；每餐25–30 g蛋白、2.5–3 g亮氨酸为情境依赖目标；减重时保留肌肉及术后恢复亦显示潜力。2.4 Broader implications：癌症恶病质、危重症和慢性炎症中正探索其支持功能恢复的作用。
3 Glycemic control and metabolic regulation：WPs影响餐后血糖和葡萄糖-胰岛素稳态，尤其胰岛素抵抗、糖尿病前期和2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）。3.1 Incretin hormone stimulation：WPs刺激胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP），增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素并延迟胃排空。3.2 Rapid digestibility and amino acid response：快速吸收升高血浆BCAAs，亮氨酸激活β细胞mTOR并促进葡萄糖刺激胰岛素分泌（glucose-stimulated insulin secretion, GSIS），WP预负荷可降低血糖曲线下面积（area under the curve, AUC）。3.3 DPP-IV inhibition：水解乳清肽体外抑制二肽基肽酶IV（dipeptidyl peptidase IV, DPP-IV），可能延长肠促胰素作用，但临床意义未证实。3.4 Clinical implications and human trials：WP补充可降低餐后血糖，对糖耐量受损、糖尿病、代谢综合征或肥胖患者医学营养具潜在意义。
4 Antioxidant and immunomodulatory effects：WPs抗氧化和免疫调节主要归因于氨基酸组成和生物活性肽。半胱氨酸为谷胱甘肽（glutathione, GSH）前体，WPs含硫氨基酸较高；证据提示可提高GSH、改善氧化状态并降低IL-1β、IL-6、TNF-α及增加IL-10。乳铁蛋白和β-乳球蛋白片段可抗菌并调节免疫。WPs活性不能归于单一肽类，体外活性不等同于人体有效肽浓度。
5 Wound healing and tissue regeneration：愈合依赖蛋白质，WPs支持组织修复。5.1 Amino acid composition supporting tissue repair：甘氨酸和脯氨酸为胶原成分，精氨酸支持血管生成，BCAAs参与合成信号，半胱氨酸支持GSH和抗氧化防御。5.2 Experimental evidence：临床前显示WP可减少炎症浸润、调节细胞因子并促进肉芽组织和再上皮化，水解物可能更快。5.3 Clinical relevance：老年、压疮、糖尿病伤口和术后患者可用WP强化口服营养补充（oral nutritional supplements, ONS）和FSMPs补充蛋白缺口，其抗氧化/免疫调节可辅助愈合。
6 Experimental protein-lipid complexes and emerging microbiota research：HAMLET（Human Alpha-lactalbumin Made Lethal to Tumor Cells）、BAMLET和BLAGLET在体外/动物模型中显示肿瘤选择性细胞毒和凋亡诱导，涉及线粒体功能障碍、活性氧（reactive oxygen species, ROS）和钙稳态等；动物口服HAMLET可延缓肿瘤进展且无全身毒性，但仅为实验证据。6.1 Immunomodulatory and antioxidant synergy in cancer contexts：高半胱氨酸支持GSH，可能保护正常细胞并增强自然杀伤（natural killer, NK）细胞活性、T细胞增殖和调节慢性炎症。6.2 Modulation of gut microbiota and the gut–immune–brain Axis：WPs及水解物可促进双歧杆菌和乳杆菌、抑制机会致病菌，调节短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）尤其丁酸，改善黏膜和系统免疫；肠-脑轴作用临床验证有限。
7 Clinical relevance in FSMPs：WP配方可能支持恢复、缩短住院及代谢功能，适用于肌少症、糖尿病、术后和营养不良。人体研究显示乳清蛋白分离物/水解物较酪蛋白或大豆蛋白更强刺激餐后MPS，但长期功能证据不一致；与亮氨酸和维生素D联合的改善不能证明WPs单独效应。肥胖老年人减重时WP强化有助于保留肌肉，但结果具人群特异性，不能外推至危重症、肾功能受损或肿瘤患者。FSMP配方需考虑总蛋白和能量、每份必需氨基酸和亮氨酸、快速与持续供给、肾肝代谢、液体限制、胃肠耐受、过敏及给药方式；浓缩、分离和水解WPs不可互换，水解不保证更优，共配方成分亦需考虑，应优先产品特异性证据。
8 Discussion：WPs应视为多功能营养组分，但不同效应证据强度不同。最一致人体证据为MPS和餐后血糖调节；DPP-IV抑制、微生物群和蛋白-脂质复合物抗癌作用主要基于体外/临床前，不应视为已确立临床效应。WPs优势取决于形式、剂量、时机、共配方和目标人群，健康或运动证据不能直接外推至营养不良、老年、危重或代谢受损患者。相较酪蛋白、大豆或胶原，WPs具快速消化、高亮氨酸和含硫氨基酸优势；基质效应、生物活性肽、免疫球蛋白和乳铁蛋白可能贡献。HAMLET/BAMLET仍属实验。局限包括研究异质性、缺乏大规模随机对照试验、形式和剂量差异及长期安全性证据不足。8.1 Structure–activity relationships and mechanistic interpretation：高亮氨酸激活mTORC1，快速吸收导致餐后氨基酸升高，含硫氨基酸支持GSH；肽活性取决于序列、大小、疏水性和消化抵抗，但多数机制仅在体外表征，人体生物利用度和临床相关性未明；不同WP形式应精确表征并评估临床意义。
9 Conclusion：WPs是高质量、快速消化的必需氨基酸来源，富含亮氨酸并支持餐后MPS，人体研究显示其急性肠促胰素、胰岛素和血糖效应，是临床营养配方的主要依据。其他效应证据尚不成熟。FSMP开发应综合考虑WP形式、剂量、时机、共配方、加工、耐受和目标人群；目前不能推荐单一制剂或剂量，需比较试验明确剂量-反应、配方特异性疗效、长期结局和安全性。
