《Intestinal Failure》：Characteristics associated with response to teduglutide in pediatric short bowel syndrome-associated intestinal failure: Post hoc analysis of open-label long-term extension trials
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中文摘要翻译
我们评估了与儿童短肠综合征相关肠衰竭（SBS-IF）患者长期接受泰度鲁肽（teduglutide）治疗应答相关的因素。约三分之一的患者对泰度鲁肽表现出持续应答。26.1%的患者实现了持续肠自主性（sustained enteral autonom
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我们评估了与儿童短肠综合征相关肠衰竭（SBS-IF）患者长期接受泰度鲁肽（teduglutide）治疗应答相关的因素。约三分之一的患者对泰度鲁肽表现出持续应答。26.1%的患者实现了持续肠自主性（sustained enteral autonomy）。年龄和确诊后时间与持续应答相关。年龄和剩余小肠长度与持续肠自主性的实现相关。
论文解读
一、研究背景与目的
短肠综合征相关肠衰竭（short bowel syndrome-associated intestinal failure, SBS-IF）是一种罕见且严重的疾病，常由先天性畸形、广泛手术切除或疾病相关因素引起。SBS-IF患者缺乏足够长度的功能性小肠来吸收充足的营养，并面临黏膜表面积减少带来的腹泻、脂肪泻和营养不良等问题。美国肠外肠内营养学会（ASPEN）将儿童肠衰竭定义为在74个连续天数内至少60天依赖肠外营养和/或静脉输液（PN/IV）。长期使用PN/IV可能导致危及生命的并发症，并带来巨大的人文、社会和经济负担。
泰度鲁肽（teduglutide）是人胰高血糖素样肽-2（GLP-2）的重组类似物，已在多个国家获批用于治疗依赖PN/IV的成人和儿童SBS患者。既往研究已证实泰度鲁肽在儿童SBS-IF患者中可减少PN/IV依赖长达96周。既往研究评估了儿童患者对泰度鲁肽应答的预测因素，显示结肠连续性、种族、年龄、泰度鲁肽暴露时间和剩余小肠长度等特征与PN/IV需求变化显著相关。在成人SBS-IF患者中，造口的存在、主要肠切除原因、回盲瓣的存在和女性被发现有与泰度鲁肽应答负相关。
确定最有可能对泰度鲁肽产生应答并维持应答的患者特征，对于指导临床决策至关重要。因此，本项事后分析旨在按泰度鲁肽应答情况评估儿童SBS-IF患者的特征，包括应答的一致性和持续肠自主性的实现。
二、研究设计与方法
研究人员汇总了两项开放标签、多中心、3期长期扩展（LTE）临床试验（NCT02949362，2016–2020年开展；NCT02954458，2017–2020年开展）的数据，这些试验纳入的是儿童SBS-IF患者。LTE研究中的患者此前曾参加三项母研究之一（NCT03571516、NCT01952080和NCT02682381）。所有在母研究和相应LTE研究期间均接受泰度鲁肽治疗的患者均被纳入本分析。患者接受泰度鲁肽治疗，剂量为0.05 mg/kg/day，以24周为一个周期，随后有4周的无治疗随访期。
本研究中，基线定义为进入母研究的时间点。临床终点包括持续应答（定义为在母研究和LTE研究期间均实现从基线起PN/IV体积减少≥20%且持续≥90个连续天数）和持续肠自主性（定义为在96周治疗期间的任何时间点实现从基线起PN/IV体积100%减少且持续≥90个连续天数，与ASPEN关于肠自主性的定义一致）。研究人员采用描述性统计、合并t检验、卡方检验和单变量回归分析来评估与持续应答和持续肠自主性相关的因素。
三、研究结果
基线人口统计学和特征
本汇总分析共纳入69例患者。其中23例为持续应答者，46例为非持续应答者。在非持续应答者中，9例无应答，1例仅在母研究期间有应答，15例仅在LTE研究期间有应答，21例在母研究和LTE研究期间均有应答但总持续时间不足90天。此外，8例非持续应答患者实现了持续肠自主性。
持续应答者与非持续应答者相比，年龄显著更大（平均年龄7.9岁 vs 4.4岁，p<0.001），确诊SBS后时间显著更长（p<0.05）。持续应答者的平均身高和体重显著更高（p≤0.001），但仅平均身高年龄Z评分在两组间显著不同（p<0.05）。此外，持续应答者中回盲瓣存在的比例显著更高（p<0.05）。非持续应答者中有结肠残留的比例更高（46/46 vs 20/23；p<0.05）。持续应答者的平均基线PN/IV体积和持续时间显著更低（p<0.05）。
18例患者（26.1%）实现了持续肠自主性。实现持续肠自主性的患者年龄显著更大，剩余小肠长度显著更长（p<0.05）。这些患者的平均身高和体重也显著更高（p<0.05），但平均身高年龄和体重年龄Z评分无显著差异。实现持续肠自主性者的平均基线PN/IV体积和持续时间显著更低（p<0.05）。
与持续应答相关的因素
单变量分析显示，基线年龄更大和确诊SBS后时间更长与持续应答可能性增加显著相关（p<0.05）。
与持续肠自主性相关的因素
单变量分析显示，基线年龄更大和剩余小肠长度更长与持续肠自主性实现的可能性增加显著相关（p<0.05）。
四、讨论与结论
本研究中约三分之一的患者为持续应答者，约四分之一的患者实现了持续肠自主性。基线年龄更大和确诊SBS后时间更长与持续应答可能性增加相关。基线年龄更大和剩余小肠长度更长与持续肠自主性实现可能性增加相关。
本研究中持续肠自主性的实现比例（26.1%）低于既往一项纳入17例接受泰度鲁肽治疗的儿童SBS-IF患者的真实世界研究（60%在12个月内实现肠自主性），但高于一项系统文献综述报告的比例（16%在治疗中位24周后实现肠自主性）。差异可能与真实世界研究中的基线特征不同以及肠自主性无需持续有关。
本研究中33.3%的患者为持续应答者，66.7%为非持续应答者。研究人群包含复杂疾病背景的患者，其中腹裂患者比例较高，这类患者可能不太可能在治疗后获得改善和持续的肠道功能。基线特征的差异提示患者年龄（因此发育阶段）和疾病特征可能与泰度鲁肽应答的实现和维持以及肠自主性的实现相关。
值得注意的是，8例未实现持续应答的患者实现了持续肠自主性，可能反映了早期实现肠自主性，而13例患者实现了持续应答但未实现肠自主性。这些发现凸显了治疗结局的异质性，可能提示与应答和肠自主性相关的因素有所不同。
本研究的主要优势包括随访时间长，以及对于罕见疾病而言相对较大的队列规模。局限性包括LTE研究的开放标签性质，可能使研究者对接受治疗患者的临床获益存在预期偏差并相应调整营养支持；缺乏足够规模的对照组进行正式统计学比较；未对混杂因素进行调整；由于样本量较小，预测因素分析仅限于单变量分析。因此，所识别的因素应被解释为探索性关联而非应答的独立预测因素。
研究结论：在母研究和LTE研究期间接受泰度鲁肽治疗的儿童SBS-IF患者中，基线年龄更大和确诊SBS后时间更长与持续应答可能性增加相关，基线年龄更大和剩余小肠长度更长与实现持续肠自主性的可能性增加相关。超过四分之一的人群实现了持续肠自主性。与未实现持续肠自主性的患者相比，实现持续肠自主性的患者基线年龄显著更大、剩余小肠长度显著更长、基线PN/IV体积需求更低。这些观察结果可能有助于为泰度鲁肽治疗的进一步研究和临床决策提供参考。未来有必要在真实世界人群中评估泰度鲁肽应答的一致性，并比较接受与未接受泰度鲁肽治疗患者之间的结局。
