《Frontiers in Bioengineering and Biotechnology》：Biomaterial-based local delivery of anti-inflammatory drugs, cytokines, and growth factors for bone regeneration
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摘要：大尺寸且生物学受损的骨缺损仍难以修复，因为结构性缺失常伴随持续性炎症（persistent inflammation）、血管化不足（insufficient vascularization）、修复性细胞募集不足（inadequate recruitmen
摘要：大尺寸且生物学受损的骨缺损仍难以修复，因为结构性缺失常伴随持续性炎症（persistent inflammation）、血管化不足（insufficient vascularization）、修复性细胞募集不足（inadequate recruitment of reparative cells）及成骨能力下降（reduced osteogenic capacity）。基于生物材料的局部递送（biomaterial-based local delivery）通过将治疗剂（therapeutic agents）滞留于缺损部位、保护易失活生物活性分子（labile bioactive molecules）并调控局部暴露（local exposure）的幅度与持续时间，为应对这些相互作用的屏障（interacting barriers）提供了手段。本综述采用以屏障为导向、以暴露为中心的框架（barrier-oriented and exposure-centered framework），将主要生物学缺陷（dominant biological deficit）与愈合阶段同治疗剂选择、生物材料载体性质（biomaterial-carrier properties）及局部暴露设计相联系。研究人员比较了主要治疗类别（major therapeutic categories）、支架平台（scaffold platforms）以及控制释放速率、时机、序列、空间分布和刺激响应性（stimulus responsiveness）的策略。在不同骨缺损情境中，再生性能较少取决于最大化载货量（cargo loading）、延长释放或增加材料复杂性，而更多取决于使剂量、滞留、生物活性（bioactivity）和暴露谱（exposure profile）与明确的治疗需求相匹配。关键转化障碍包括剂量–暴露关系（dose–exposure relationships）不确定、体外（in vitro）释放与体内（in vivo）暴露之间的差异、制造与灭菌（manufacturing and sterilization）约束、可重复性（reproducibility）以及临床验证（clinical validation）有限。未来发展应优先关注具有生物学时序（biologically timed）、定量明确（quantitatively defined）、可重复且临床实用的递送系统。
1 Introduction（引言）：大段骨缺损伴持续炎症、血管化不足、修复细胞募集不足和成骨下降，自体骨移植受供区并发症和来源限制；局部递送可滞留、保护并调控治疗剂暴露。本文以屏障导向和暴露中心框架整合治疗剂、载体与暴露模式，而非追求载药量或材料复杂性。
2 Biological basis for local therapeutic delivery（局部治疗递送的生物学基础）：骨损伤后微环境连续演变，主导限制随阶段变化；早期炎症为再生所需，持续炎症损害修复，随后血管生成与成骨耦合。治疗应匹配修复阶段和主导生物学屏障。
3 Therapeutic agents for bone regeneration（骨再生治疗剂）：治疗剂按主要生物学限制和修复阶段选择，抗炎/免疫调节、趋化因子、血管生成因子、成骨因子及组合策略具有互补性，但组合需各成分针对明确再生需求。
3.1 Anti-inflammatory drugs（抗炎药物）：持续炎症抑制成骨，早期生理性炎症不可完全消除；地塞米松、阿司匹林、富马酸二甲酯、槲皮素和姜黄素等局部递送显示免疫调节、抗氧化和成骨作用，但研究异质，复杂系统效果归因受限。
3.2 Immunoregulatory cytokines and chemokines（免疫调节细胞因子与趋化因子）：IL-4（interleukin-4）和IL-10（interleukin-10）改善巨噬细胞表型与骨免疫微环境；SDF-1α（stromal cell-derived factor-1α/CXCL12）和IL-8（interleukin-8/CXCL8）促进BMSCs（bone marrow mesenchymal stem cells）募集。疗效取决于局部浓度、暴露持续时间和释放时机。
3.3 Angiogenic growth factors（血管生成生长因子）：VEGF（vascular endothelial growth factor）、FGF（fibroblast growth factor）、PDGF-BB（platelet-derived growth factor-BB）和PlGF（placental growth factor）促进内皮细胞募集、血管出芽和组织化；目标应为建立功能性血管网络，而非最大化血管形成。
3.4 Osteogenic growth factors（成骨生长因子）：BMP-2（bone morphogenetic protein-2）为最成熟的局部成骨因子，挑战是在有效活性与过度暴露之间平衡；BMP-7、IGF-1（insulin-like growth factor-1）和NELL-1（NEL-like protein-1）提供替代或补充信号，但证据强度不一。
3.5 Combined therapeutic strategies（联合治疗策略）：复杂缺损常并存多屏障，VEGF+BMP-2、IL-10+淫羊藿苷、SDF-1α+BMP-2、SDF-1α+IGF-1等组合针对互补缺陷；功能互补不等于协同，需与简单或单药方案直接比较。
4 Biomaterial scaffolds for therapeutic delivery in bone regeneration（骨再生治疗递送用生物材料支架）：载体需与货物和缺损环境相容，支架选择兼顾缺损几何、货物稳定性与滞留、植入需求和结构支撑；水凝胶、多孔固体支架、纤维支架和复合系统各有取舍。
4.1 Hydrogel scaffolds（水凝胶支架）：水凝胶适形、可注射且可温和负载，适合不规则缺损；基质力学、黏附、降解和生化功能化影响再生，主要限制为长期结构力学支撑较弱。
4.2 Porous solid scaffolds（多孔固体支架）：多孔固体支架利于空间维持、细胞浸润、血管长入和成骨，性能取决于孔径、互连性和空间组织；3D打印可精确控制架构，货物可制备中掺入或后修饰固定，但存在孔隙率–力学稳定性权衡和适形性限制。
4.3 Fibrous scaffolds（纤维支架）：纤维支架提供微尺度细胞界面并模拟骨基质纤维，可载小分子、细胞因子和成骨因子；电纺膜常较致密而限制深部浸润，三维组装、矿化和同轴核–壳纤维可改善，但本体结构支撑有限。
4.4 Composite scaffolds（复合支架）：复合支架将框架、水凝胶和微球等互补单元整合，实现结构支撑、适形填充和分隔递送；其价值应是功能整合而非材料复杂性，但缺乏与简单载体的直接比较，制造、质控和转化复杂性增加。
5 Controlled release strategies（控释策略）：释放受材料结构、降解、载体–货物相互作用和货物空间定位调控，也可响应病理线索或外部刺激；设计目标是匹配治疗剂生物学作用和修复阶段的暴露谱，而非最大程度延长释放。
5.1 Control of release rate and duration（释放速率与持续时间控制）：释放速率与持续时间相关但不等同，较慢或更长释放非固有有益；孔结构、载体降解、货物定位和亲和滞留均可改变释放，释放持续时间不宜单独用于排序递送系统。
5.2 Simultaneous and sequential delivery（同步与序贯递送）：多治疗剂可同步暴露或时间分化；同步适用于作用重叠，序贯通过不同载体区室使主要暴露期分开，如PDGF-BB早期释放、BMP-2延迟持续释放。二者是替代设计策略，关键在局部暴露模式是否优于更简单方案。
5.3 Stimuli-responsive release（刺激响应性释放）：内源性pH、酶活性、ROS（reactive oxygen species）或外源性NIR（near-infrared）可触发释放，MMP（matrix metalloproteinase）响应等可实现环境适应；但刺激响应不等于精准按需给药，体外释放与体内暴露可能不一致，评价应联系触发强度、释放剂量、安全性和再生获益。
6 Tailored delivery strategies for challenging bone defects（挑战性骨缺损的定制递送策略）：相同尺寸缺损的愈合障碍不同，治疗剂、载体和释放谱应依据主导生物学屏障选择，而非统一应用；抗菌、代谢和抗骨吸收药物仅作为疾病特异辅助。
6.1 Critical-sized bone defects（临界尺寸骨缺损）：CSDs（critical-sized bone defects）以自发愈合能力显著受限为特征，阈值随物种、解剖部位和实验设计变化；除组织丢失外，祖细胞和内皮细胞减少、促炎和纤维化细胞增加，治疗应针对细胞和血管缺陷并维持足够局部暴露。
6.2 Infected bone defects（感染性骨缺损）：感染性缺损需同时控制残留细菌/生物膜和促进再生；局部抗菌应足够控制感染而不过度延长暴露，药物选择、剂量和暴露时间也需考虑对骨形成的影响，可与成骨支持整合或时序分化。
6.3 Osteoporotic bone defects（骨质疏松性骨缺损）：骨质疏松性缺损处于骨形成减少和骨吸收失调环境，常伴氧化应激和炎症；治疗需改善微环境并在延长时间维持信号，PTH(1–34)、辛伐他汀和抗硬化蛋白抗体等研究显示药物选择与释放动力学需共同考虑，过高局部暴露未必有益，局部治疗应作为系统管理的辅助。
6.4 Diabetic bone defects（糖尿病骨缺损）：糖尿病骨再生受高血糖相关应激、氧化损伤、炎症和血管生成受损影响；治疗应针对糖尿病微环境，VEGF-A与FGF-9效果不等同，代谢调节剂可作辅助，葡萄糖/ROS响应设计可利用病理特征，但不能替代系统血糖控制。
7 Evaluation of delivery performance and regenerative efficacy（递送性能与再生疗效评价）：评价应超越载药量、体外释放和新生骨量，覆盖释放、保留生物活性、目标生物学反应、组织修复、力学恢复和可重复性等多层次。
7.1 Release characterization and retained bioactivity（释放表征与保留生物活性）：应区分负载与释放并报告突释、累积释放和持续时间；体外释放受方法影响且不能假定代表体内暴露，材料加工、储存和释放可降低生物活性，需同时评价释放量和释放后保留活性。
7.2 Biological response and tissue regeneration（生物学反应与组织再生）：应首先验证递送系统是否改变目标生物学过程，机制或替代终点仅为生物活性证据；micro-CT（micro-computed tomography）评估矿化组织受扫描参数和分割阈值影响，需结合缺损桥接、空间分布和组织学质量解释。
7.3 Functional and mechanical recovery（功能与力学恢复）：骨量增加不必然代表力学能力恢复；承重长骨缺损需弯曲、压缩或扭转测试表征刚度、强度和承载能力，成功再生应包括稳定桥接和力学功能恢复。
7.4 Model relevance, reproducibility, and reporting（模型相关性、可重复性与报告）：模型需复现拟治疗生物学条件，临界尺寸阈值随物种、年龄和部位变化；体外、异位、颅骨和节段性长骨模型证据层级不同。方法学应含对照、样本量论证、随机化、盲法、预设排除标准和透明报告。
8 Discussion and future perspectives（讨论与未来展望）：局部递送可提高治疗剂滞留和调控局部暴露，但临床前再生改善不等于临床价值；多药、长效、序贯和刺激响应系统可针对特定限制，也会增加制造、质控、安全和监管负担，附加特征需证明可重复治疗获益。
8.1 Barriers to clinical translation（临床转化障碍）：局部给药不必然更安全，过量rhBMP-2（recombinant human bone morphogenetic protein-2）暴露、快速初始释放和扩散与炎症及异位骨形成相关，应定义治疗窗；可重复制造、灭菌和货物活性保持是主要障碍，复杂设计应由简单配方无法达到的治疗优势证明。
8.2 Future perspectives（未来展望）：应优先定义剂量–暴露关系、证明相对简单递送系统的附加获益、提高临床前模型的预测相关性；相同rhBMP-2剂量因载体滞留不同可产生不同桥接和骨量，需表征负载、实际释放、局部暴露、生物学反应与最终再生关系。材料复杂性非终点，可编程和多药策略需与简单对照比较；类器官和计算模型可作补充。
8.3 Limitations of this review（本综述局限性）：本文为叙述性综述，无预设系统评价方案，可能存在选择偏倚；研究间物种、缺损部位和大小、剂量、载体、释放评价和随访异质性大，限制跨研究直接比较和定量综合。
9 Conclusion（结论）：生物材料局部递送可改善治疗剂滞留和局部暴露调控，但成功再生取决于治疗剂、载体、剂量和释放谱与主导生物学屏障及愈合阶段匹配；不同挑战性缺损的主导障碍不同，单一递送策略难以通用。
