蛋白水解的协同性与营养分化的区域特异性：tPA/PAI-1/uPAR以及IGF/IGFBP-5在卡尼酸诱导的癫痫发作中的响应机制

《Neurochemical Research》：Proteolytic Coherence and Trophic Divergence: Region-Specific Mapping of the tPA/PAI-1/uPAR and IGF/IGFBP-5 Responses to Kainic Acid-Induced Seizures

　　

摘要

癫痫发作会引发大脑广泛的大分子变化，但这些变化在存活区域和退化区域之间的差异尚不清楚。我们使用海马区注射凯尼酸的模型（该模型表现为海马区退化，而新皮质受影响较小）进行了无偏见的细胞因子阵列分析，发现了两个功能上不同的系统发生了显著变化：蛋白水解轴（tPA/PAI-1/uPAR）和营养轴（IGF/IGFBP-5）。在发作后24小时对五个大脑区域进行定量蛋白质和mRNA分析，发现了不同的组织模式。蛋白水解轴表现出高度协调的反应：Serpine1（PAI-1）、Plat（tPA）和Plaur（uPAR）在所有研究的结构中都同步上调，与癫痫发作的严重程度相关，并且在外周组织的诱导作用最小。IGF系统则表现出更依赖区域的模式：Igfbp5在所有研究区域均下调，其下游信号通路也有所不同。在海马区，Igf2和Igf1r受到抑制，这与IGF信号通路减弱一致；在新皮质中，Igf1和Igf1r上调，形成了一种补偿性反应；内嗅皮层则表现出中间型表型。由于IGFBP-5可能作为tPA的共活化剂和PAI-1的拮抗剂，其均匀下调与PAI-1的上调共同作用，可能导致所有区域的蛋白水解活性降低以及IGF生物利用度发生变化。然而，新皮质似乎通过上调Igf1和Igf1r来抵消这种变化；而海马区则通过抑制Igf2和Igf1r来应对。我们认为，这种区域特异性的耦合——即普遍存在的蛋白水解机制与营养调节机制之间的相互作用，以及组织产生补偿性反应的能力——是海马区对癫痫诱发神经退行性病变具有选择性脆弱性的因素之一。