免疫检查点抑制剂相关心血管免疫相关不良事件的免疫应答机制：动脉粥样硬化与心肌炎及抗肿瘤免疫解耦策略

《JACC: CardioOncology》：Immune Responses in Checkpoint Inhibitor–Associated Cardiovascular Immune–Related Adverse Events: JACC: CardioOncology State-of-the-Art Review

　　

免疫检查点抑制剂（ICIs）可通过解除T细胞功能抑制导致多种心血管毒性。CD8⁺ T细胞作用与干扰素γ（IFN-γ）信号是ICI相关动脉粥样硬化和心肌炎的共同介质。机制上区分有益抗肿瘤免疫应答与心血管毒性可能产生新的治疗策略。免疫学机制是许多心血管疾病的核心介导因素。这一认识由来已久；19世纪中期病理学家Rudolph Virchow首次提出炎症在动脉粥样硬化中的作用。过去15年ICIs使用快速增长进一步凸显免疫系统与心血管系统之间的相互作用。ICIs是单克隆抗体，可结合并抑制免疫检查点分子（如PD-1（程序性死亡受体1）、PD-L1（程序性死亡配体1）、PD-L2（程序性死亡配体2）、CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）或LAG3（淋巴细胞活化基因3））的信号，这些分子是T细胞活化和功能的关键调节因子。消除抑制性信号可增强T细胞靶向癌细胞，并最终改善癌症结局。然而，T细胞的广泛去抑制意味着外周自我耐受关键机制的丧失，导致一系列自身免疫副作用，称为免疫相关不良事件（irAEs），几乎可影响每个器官系统。这些irAEs可影响心血管系统，导致心肌炎、心包炎、加速性动脉粥样硬化和血管事件、血管炎及心律失常等。治疗通常依赖暂停ICI治疗（至少暂时，有时永久）并给予免疫抑制药物，尽管目前尚无严格前瞻性试验数据指导管理。理解心血管irAEs机制基础的道路具有挑战性，但已取得稳步进展。2016年首份ICI治疗相关心肌炎详细报告注意到心脏和骨骼肌中T细胞组织积聚、活化和克隆扩增增加，强调这些细胞在疾病发病机制中的作用。随后十年的工作进一步刻画T细胞应答，并强调其他免疫和非免疫细胞群的作用。关键炎症和趋化因子受体信号通路的核心作用也已得到证明。然而，尽管有这些进展，关键问题仍存在：什么机制决定患者是否发生心血管irAE？哪些信号通路协调免疫应答？驱动T细胞应答的抗原是什么？回答这些问题及其他问题对于填补理解中的重大空白并支持改善诊断和治疗策略的努力是必要的。本综述讨论对心血管irAEs机制目前的理解。聚焦于动脉粥样硬化和心肌炎——研究最充分且在心脏肿瘤学中临床影响最大的irAEs——研究人员强调对分子和细胞介质的新近见解。特别关注心血管irAE生物学与抗肿瘤免疫的关系。最后，研究人员考虑新兴发现如何转化为新的诊断策略和治疗干预。

该文为发表于《JACC: CardioOncology》的State-of-the-Art Review，聚焦ICIs（一类解除T细胞抑制的单克隆抗体）相关心血管irAEs（ICI引起的自身免疫样毒性）。背景要点是：ICIs广泛用于肿瘤治疗，却可导致心肌炎、心包炎、加速性动脉粥样硬化、血管事件、血管炎和心律失常等；临床管理多靠停用ICI和免疫抑制，缺乏严格前瞻性试验；机制上为何解除抗肿瘤T细胞抑制会加重本身由T细胞驱动的动脉粥样硬化、哪些T细胞和信号通路及抗原决定心血管irAE、如何区分抗肿瘤免疫与心血管毒性，均待阐明。研究人员通过综述整合证据，聚焦动脉粥样硬化与心肌炎，讨论分子细胞介质及其与抗肿瘤免疫关系，并探讨诊断治疗转化。
关键技术方法（≤250字）：该综述非单一原始研究，证据整合自药物警戒与回顾性队列（肺癌、黑色素瘤等）、主动脉斑块体积影像和¹⁸F-FDG/CCR2正电子发射断层扫描（PET）、ICI心肌炎心内膜心肌活检（113例）与尸检、患者外周血样本；小鼠遗传模型（Ldlr^?/?、Apoe^?/?、MRL Pdcd1^?/?、C57BL/6 Pdcd1^?/?Lag3^?/?、Ctla4^+/?Pdcd1^?/?等）、药理抗体模型和荷瘤模型；单细胞RNA测序、T细胞受体（TCR）测序、质谱流式、免疫组化及体外共培养。
研究结果：
（1）ICI相关动脉粥样硬化与急性血管事件中的免疫应答
①免疫检查点与动脉粥样硬化炎症：通过遗传缺失、抗体阻断和激动剂研究，PD-1、PD-L1/PD-L2、CTLA-4为动脉壁适应性免疫负调；阻断加重斑块炎症，CTLA-4-Fc（abatacept）和PD-1激动剂减轻病变，短期联合阻断可不增大斑块但重塑成分，结论为检查点抑制解除IFN-γ驱动、CD8⁺加权的斑块免疫。
②机制细化：哪些T细胞及如何：通过单细胞/质谱流式和TCR测序，小鼠PD-1⁺ T以祖耗竭为主，人斑块CD4⁺/CD8⁺活化/耗竭T细胞，CD4⁺效应T呈斑块限制性克隆扩增；IFN-γ、细胞毒CD8⁺及TNF/IFN-γ内皮活化共同导致高风险斑块。
③从加速动脉粥样硬化到急性血管事件：队列和影像研究示ICI加速斑块进展并增加心梗、缺血性卒中等动脉血栓事件；机制包括斑块破裂/侵蚀、内皮功能障碍和促血栓状态、免疫性血管炎（证据较弱），并需区分肿瘤/化疗相关风险。
④开放问题与治疗启示：淋巴与髓系何者为主、斑块大小与成分何者改变、危险因素优化和框架效果仍不清；CANTOS支持IL-1β，IFN-γ轴/IL-1β策略可能解耦毒性。
（2）小鼠模型与ICI心肌炎机制
①遗传模型：通过MRL Pdcd1^?/?等模型发现严重心肌炎伴CXCR3⁺CD8⁺与CCR2⁺巨噬细胞CXCL9/CXCL10轴；C57BL/6 Pdcd1^?/?Lag3^?/?涉及CXCR6/CXCL16；Cd274缺失及Ctla4^+/?Pdcd1^?/?涉及IFN-γ-JAK1/2。
②药理模型：通过抗PD-1剂量研究示剂量影响心肌炎和CD8⁺浸润；A/J抗PD-1发生率约20%，联合抗CTLA-4或IL-12增加；荷瘤模型可同时评估心脏毒性和抗肿瘤。
（3）人ICI心肌炎机制与免疫应答
①组织学：通过活检/尸检示T细胞和巨噬细胞浸润、心肌细胞PD-L1上调、granzyme B⁺ T细胞；3级分级与预后相关；smoldering与fulminant共享CD8⁺/CD68⁺浸润但心肌细胞死亡较少。
②T细胞中心发病机制：通过外周血单细胞发现克隆扩增CD8⁺CD45RA⁺ TEMRA（重新表达CD45RA的效应记忆T细胞）；TCR测序示α-MHC（α-肌球蛋白重链）特异性T细胞与心脏/骨骼肌共享克隆；心脏组织细胞毒CD8⁺富集；CXCR3⁺/CXCR6⁺ T细胞存在。
③非T细胞介质：通过单细胞和病理研究示巨噬细胞、cDC（常规树突状细胞）、成纤维细胞及抗原提呈机器上调；CCR2⁺CXCL9⁺CXCL10⁺巨噬细胞在人和小鼠富集；B细胞较少。
④抗原特异性争论：通过TCR和转录研究支持肿瘤共享抗原假说（MYH6/α-MHC），但部分研究未检测到；方法差异可能解释，需直接实验并寻找其他自身抗原/翻译后修饰新表位。
（4）心血管irAEs与抗肿瘤免疫的共享与不同机制
①关联：多瘤种研究示发生irAEs与更好PFS/OS相关；系统皮质类固醇可能降低生存，需选择性策略。
②共享机制：IFN-γ和CXCR6/CXCL16信号既关抗肿瘤免疫又关心肌炎；延迟JAK抑制可能保留抗肿瘤，ruxolitinib需验证。
③不同机制：B细胞/自身抗体/补体在心肌炎中可能参与，而肿瘤TLS（三级淋巴结构）相关B细胞促进疗效；血浆置换/补体治疗可能针对心脏体液毒性。
④不同机制：髓系：IL-1β⁺TNF⁺髓系富集并与MACE相关；抗IL-1β或抗CXCR6在模型可救心脏毒性并改善疗效（单一肥胖模型）；CCR2⁺巨噬细胞可作为靶点。
（5）将机制见解转化为新型诊断与治疗策略：通过风险分层（HLA、CHIP、troponin）、PET/细胞因子/miRNA诊断、abatacept/ruxolitinib及CXCR3/6拮抗研究，但低频、组织难、混杂、前瞻试验难限制转化。
讨论部分总结：该综述指出，心血管irAEs与抗肿瘤免疫既有共享通路（IFN-γ–CXCL9/CXCL10、CXCL16–CXCR6），也有可分离环节（肿瘤TLS相关B细胞与心脏自身抗体/补体；肿瘤免疫抑制性髓系与心肌炎促炎髓系）。延迟JAK抑制、B细胞/补体靶向、抗IL-1β或抗CXCR6等策略被认为可能解耦毒性/疗效，但多来自模型或小样本；abatacept和ruxolitinib虽用于临床仍缺严格前瞻双盲证据。转化瓶颈为低频、组织获取难、合并症/免疫抑制混杂和试验困难。
研究结论翻译：过去十年在理解ICI介导心血管毒性的免疫机制方面取得了实质性进展，但将这些见解转化为临床实践仍存在显著空白。关键挑战包括心血管irAEs相对低频、获取人心肌组织困难，以及并发irAEs和免疫抑制治疗的混杂效应，这些因素延缓了新型诊断和治疗策略的开发。尽管如此，近期进展提供了相当大的乐观依据。对ICI心肌炎分子和细胞驱动因素理解的进步，尤其为PET成像和ICI心肌炎治疗的进展奠定了基础。关键下一步将需要多机构协作，在前瞻性临床试验中验证新兴诊断和治疗策略，并继续弥合机制发现与改善患者结局之间的差距。