AQP1 c.551T>C（p.Ile184Thr）突变相关遗传性肺动脉高压合并双心室心力衰竭：病例特征及内皮素受体拮抗剂治疗反应

《JACC: Case Reports》：Genetic Pulmonary Hypertension Combined With Biventricular Heart Failure: Role of AQP1 Gene Mutation

　　

背景：水通道蛋白-1（aquaporin-1, AQP1）突变是遗传性肺动脉高压（heritable pulmonary artery hypertension, HPAH）的罕见病因。其临床表现仍缺乏明确界定，合并左心室功能障碍尚未见报道。病例摘要：一名34岁男性表现为重度肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH）和双心室功能障碍（biventricular dysfunction）。基因检测发现一种既往未报道的杂合AQP1突变c.551T>C（p.Ile184Thr）；家系筛查证实其母亲和女儿携带同一变异。经过6个月指南导向药物治疗（guideline-directed medical therapy, GDMT）和内皮素受体拮抗剂（endothelin receptor antagonist, ERA）治疗后，肺动脉压显著下降，功能能力改善。讨论：双心室损害提出2种假说：继发于右心室负荷过重的室间隔运动障碍，或AQP1通道功能改变导致的心肌损害。有利反应提示靶向肺血管扩张剂治疗可能使这一罕见遗传亚组获益。要点：在肺动脉高压的遗传学检查中应考虑AQP1突变，其可能与对ERA治疗有反应的左心室功能障碍共存。

该病例报告围绕AQP1基因突变相关遗传性肺动脉高压（heritable pulmonary arterial hypertension, HPAH；由遗传变异相关的肺动脉高压）合并双心室心力衰竭展开。肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH；以肺血管阻力升高和右心负荷增加为特征的疾病）病因复杂，HPAH通常呈常染色体显性遗传且存在不完全外显。水通道蛋白-1（aquaporin-1, AQP1；介导水跨膜转运的通道蛋白）突变是PAH的罕见遗传病因，自2018年通过大队列测序首次报道以来，德国等中心又报道了附加病例，但其临床表型仍不明确，合并左心室功能障碍此前未见报道。因此，Vo Do Danh等报道一例34岁男性重度PAH伴双心室功能障碍，并通过家系筛查、多模态影像、右心导管检查和基因检测明确AQP1新变异c.551T>C（p.Ile184Thr）的临床关联，旨在扩展该罕见遗传亚型的表型认识并观察靶向治疗反应。研究结论提示，AQP1突变可能是年轻患者HPAH的罕见遗传病因，对不明原因PAH尤其有家族史或不明原因心肺疾病者应考虑基因检测；右心导管检查（right heart catheterization, RHC；诊断肺动脉高压的血流动力学金标准）仍是诊断、血流动力学评估和治疗指导的金标准；严重右心室扩大时的左心室功能障碍应谨慎解释，心室相互作用或遗传因素可能参与。

主要关键技术方法：研究人员以先证者及其母亲、女儿为家系样本来源，采用临床表型与实验室评估、心电图、经胸超声心动图（transthoracic echocardiography, TTE）评估双心室功能和估测肺动脉压，心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）结合晚期钆增强（late gadolinium enhancement, LGE）和细胞外容积（extracellular volume, ECV）评估心肌结构及组织特征，胸部CT排除肺实质病变和肺栓塞，RHC联合吸入一氧化氮（inhaled nitric oxide, iNO）评估血流动力学和血管反应性，并对先证者及家系成员行基因检测/Sanger测序确认AQP1变异。

History of Presentation：34岁男性表现为进行性活动后呼吸困难和疲劳1个月，本周不能步行10 m，伴腹胀、呕吐2次和气短，转诊心内科。心率107次/min，血压152/76 mm Hg，室内空气氧饱和度98%，体温37.1 °C；呼吸做功轻度增加，双肺粗湿啰音，心脏检查正常，下肢凹陷性水肿，颈静脉明显怒张。Medical History：非吸烟者，无显著既往病史。Investigations：心电图示窦性心律伴不完全性右束支传导阻滞。TTE示双心室射血分数降低、矛盾室间隔运动、室间隔舒张期向左心室移位而收缩期回右心室，左心室尺寸正常（左心室舒张末内径43.5 mm），右心房扩张（估测右心房压15 mm Hg），估测肺动脉收缩压（pulmonary artery systolic pressure, PASP）61 mm Hg。CMR示右心室扩张伴游离壁增厚（右心室舒张末容积209 mL，122.6 mL/m²），左心室大小正常（左心室舒张末容积119 mL，70.1 mL/m²），舒张期左心室D形，基底侧壁局部肥厚（11 mm）及基底-中间隔肥厚（15 mm），左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）35%；LGE自基底至心尖心内膜环周分布，ECV 39%。胸部CT示肺实质正常、肺动脉扩张。实验室脑钠肽（brain natriuretic peptide, BNP）2,664.9 pg/mL，高敏肌钙蛋白I（high-sensitivity troponin I, hs-TnI）93.9至93.4 pg/mL；淀粉样变、自身免疫、内分泌、肝肾功能及炎症相关检查无异常。RHC示中度毛细血管前PH，平均肺动脉压41 mm Hg，肺血管阻力10.6 Wood units，左心室舒张末压12 mm Hg，吸入NO血管反应试验阴性。基因分析发现杂合AQP1 chr7 NM_198098.4 c.551T>C（NP_932766.1:p.Ile184Thr）；母亲和女儿携带同一变异，但无PAH和右心室扩张。通过上述检查确认重度毛细血管前PH、双心室功能受损及AQP1变异。Differential Diagnosis：根据临床、影像和实验室结果，特发性慢性心肌炎因缺乏炎症标志物和特异影像而不太可能；因年轻和不明原因心脏结构异常考虑遗传性心肌病，进一步基因评估发现与HPAH一致的突变。Management：积极利尿后端坐呼吸和外周水肿缓解；按指南对左心室功能障碍启动四联方案，2个月达最佳剂量（沙库巴曲缬沙坦100 mg bid、达格列净10 mg qd、螺内酯50 mg qd、美托洛尔50 mg qd）。期间RHC证实毛细血管前PH，基因检测发现AQP1变异，随后加用波生坦62.5 mg bid治疗PAH。Outcome and Follow-Up：3个月随访时，按AHA/ACC心衰和PAH指南治疗，患者无症状，能步行1 km无呼吸困难且无水肿；PASP由61降至42 mm Hg，LVEF升至43%。6个月随访运动耐量继续改善，可进行中等强度活动并恢复日常工作。

Discussion总结：讨论部分指出PAH患病率约2.28/10万，死亡约0.27/10万，女性占62%；年轻患者最常见为特发性PAH，HPAH占50%-60%，且不完全外显。AQP1属于水通道蛋白家族，参与细胞水通透性、内皮功能、血管通透性和血管生成；在肺内表达于肺泡II型细胞、微血管内皮及血管中膜，受缺氧调节，敲除小鼠水通透性下降。AQP1在心血管系统表达，可能调节心肌毛细血管网络水转运，其功能障碍与小鼠心衰相关。该例为首个报道的AQP1突变相关HPAH伴左心室功能障碍病例。对左心室功能障碍提出两种解释：右心室扩大继发矛盾室间隔运动与舒张期左移损害左心室充盈，或AQP1通道功能改变直接损害心肌。支持后者的证据包括左心室容量保留而非缩小、环周LGE伴ECV升高提示结构性心肌受累、PASP下降后LVEF仍为43%、左心室舒张末压12 mm Hg排除毛细血管后因素；遗传变异影响内皮功能可能降低叠加血流动力学刺激时肺血管病的阈值。

Conclusions翻译：AQP1突变可能代表年轻患者遗传性PAH的罕见遗传病因。对不明原因PAH的年轻患者，尤其有家族史或不明原因心肺疾病者，应考虑基因检测。RHC仍是肺动脉高压诊断、血流动力学评估和治疗指导的金标准。严重右心室扩大时存在的左心室功能障碍应谨慎解释，因为心室相互作用或遗传因素可能参与。