以咯血为首发表现并携带新型HMGA2::AVIL融合的左心房未分化多形性肉瘤

《JACC: Case Reports》：Left Atrial Undifferentiated Pleomorphic Sarcoma: A Novel HMGA2::AVIL Fusion Presenting as Hemoptysis

　　

背景：心脏未分化多形性肉瘤（undifferentiated pleomorphic sarcoma，UPS）是一种罕见的原发性心脏恶性肿瘤，诊断困难。病例摘要：一名22岁男性表现为心绞痛、咯血和呼吸困难。多模态影像显示广泛的心内和心外肿块闭塞左心房。在肿瘤大体切除并肺静脉和心包补片重建后，鼠双微体2同源物（mouse double minute 2 homolog，MDM2）免疫组织化学和综合下一代测序（next-generation sequencing，NGS）肉瘤融合 panel 检测发现一种新型HMGA2::AVIL（inv[12] [q13.3; q14.3]）融合。讨论：据研究人员所知，这是心脏UPS中首次报道的HMGA2::AVIL融合，扩展了心脏肉瘤的分子谱。NGS可能有助于识别肿瘤发生的独特驱动因素。要点信息：本病例识别一种新型HMGA2::AVIL融合，突出综合NGS融合 panel 在心脏UPS诊断检查和分子表征中的效用。

心脏未分化多形性肉瘤（undifferentiated pleomorphic sarcoma，UPS）是罕见的原发性心脏恶性肿瘤，诊断困难，且心脏肉瘤的分子谱有限。心脏UPS与高级别黏液纤维肉瘤、心脏内膜肉瘤等分类存在争议，当前世界卫生组织（World Health Organization，WHO）第五版胸部肿瘤分类倾向UPS；其预后差，平均生存6–16.5个月，完全手术切除是最重要预后因素。HMGA2::AVIL融合此前未在心脏UPS中报道。为明确一例以咯血、心绞痛和呼吸困难起病的左心房巨大心内外肿块的性质并探索其分子驱动，研究人员开展本例诊断与治疗研究，采用多模态影像、手术切除、病理与分子检测，最终识别新型HMGA2::AVIL融合。该发现扩展心脏肉瘤分子谱，提示综合NGS融合 panel 在心脏UPS诊断检查和分子表征中的价值，并可能为未来个体化治疗提供线索。

主要关键技术方法：研究人员采用多模态影像，包括经胸超声心动图（transthoracic echocardiogram，TTE）、计算机断层扫描血管造影（computed tomography angiography，CTA）和心脏磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，CMRI），评估心内外肿块、肺静脉延伸及二尖瓣血流动力学；行胸骨切开大体肿瘤切除，获取左心房肿块、部分切除组织和右肺上叶/中叶楔形活检标本；对标本进行HE染色、免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）（含MDM2等）和MDM2荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）；采用综合NGS肉瘤融合 panel 检测融合；术后以CMRI和正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）随访。样本来源为本例患者手术及活检组织。

History of Present Illness（现病史）：22岁男性因移动性压痛腋窝结节就诊，后确定为偶发发现，并有2周加重的心绞痛、咯血、气短、乏力和非意愿体重下降。查体示双肺哮鸣音和湿啰音、呼吸音减弱、辅助呼吸肌使用，心动过速、高血压，室内空气氧饱和度92%。实验室示血红蛋白11.7 g/dL、血细胞比容36.9%、白细胞计数8.17 × 10³/μL、钾3.0 mEq/L、B型利钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）85 pg/mL、高敏肌钙蛋白（high-sensitivity troponin，hs-cTn）3 ng/L；心电图示III导联T波倒置及I、II、III导联Q波；呼吸道病毒panel阴性。

Past Medical History（既往史）：患者有高血压和儿童期哮喘病史。

Differential Diagnosis（鉴别诊断）：鉴于近期Las Vegas旅行史和临床表现，初始考虑肺栓塞和感染性病因；CTA后鉴别包括黏液瘤、脂肪性房间隔和血管肉瘤等恶性肿瘤。

Investigation（检查）：CTA示右肺上叶实变影和大的房间隔脂肪性肿块，向右肺静脉汇合处延伸并压迫上腔静脉（superior vena cava，SVC），无肺栓塞；表现与黏液瘤不符。TTE示左心肿块几乎完全闭塞左心房（left atrium，LA），呈异质性回声，延伸至房间隔和二尖瓣前叶，二尖瓣平均压差13.74 mm Hg，提示严重二尖瓣狭窄，可能致咯血和呼吸困难。CMRI证实约7.1×4.8 cm巨大活动性均匀病灶，延伸至右上肺静脉，不符合黏液瘤；多学科讨论决定手术。

Management（管理）：胸骨切开见右肺静脉汇合处与LA心外肿瘤，累及Waterson沟，向肺门延伸并压迫SVC；心外部分呈疣状且脆，钝性分离出血。采用双腔静脉插管和del Nido停搏液。行心内外膜解剖并尽量保留右膈神经；LA近右下肺静脉切开，肿瘤起源和固定点约在右上肺静脉内2 cm。切除游离部分；心外切除需在肺实质内切断右上肺静脉；肿瘤与支气管和肺动脉致密粘连、无包膜，仍大体切除。牛心包补片重建LA右侧壁并纳入右中叶肺静脉，10-mm Dacron间置移植物连接右上肺静脉与补片；复温撤机。右中叶前内侧致密实质活检。术后行多柔比星与右雷佐生辅助化疗6次。

Outcome（结局）：标本取自LA肿块、部分切除和右肺上/中叶楔形活检；大体呈灰粉凝胶状切面。镜下为黏液样心内膜肿瘤，>50%区域呈高级别黏液纤维肉瘤样，具明显多形性梭形细胞和细胞丰富；另有细胞丰富、异型及席纹状梭形细胞灶；肿瘤累及肺静脉外膜。肺活检示肺实质梗死和轻微胸膜/肺实质浸润，无明确肺实质转移。IHC示肌肉、神经嵴、上皮、血管标志物及calretinin、CD117无显著阳性；CD31/CD34突出分支血管；Ki-67 >50%。结果支持UPS伴显著高级别黏液纤维肉瘤样模式；分类存在争议，WHO第五版倾向UPS。MDM2 IHC和FISH阳性，提示内膜肉瘤样特征；NGS肉瘤融合 panel 发现HMGA2::AVIL（inv[12] [q13.3; q14.3]）融合。通过病理、IHC、FISH和NGS得出最终分子诊断。

Discussion（讨论）：指南推荐多学科整合手术、肿瘤内科、病理和分子诊断以优化预后；完全手术切除是最重要预后因素。大体心内外切除成功，但肺转移未知；术后CMRI和PET未见纵隔、脑或腹部恶性肿瘤，与手术病理报告相反。原文讨论认为新辅助化疗可能有益，但患者咯血和劳力性呼吸困难，初始手术可能更利于耐受辅助化疗；新辅助化疗可能加重劳力性呼吸困难。NGS融合 panel 有助未来诊断检查；国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）软组织肉瘤指南认为形态学仍是金标准，分子检测为辅助而非路径选择工具。HMGA2::AVIL最可能是HMGA2外显子1-3与AVIL外显子18-20的框内倒位，保留HMGA2 AT-hook结构域；HMGA2异常表达在心脏UPS和内膜肉瘤中致病，促增殖、抑凋亡、支持癌症干细胞表型并可能耐药；AVIL在胶质母细胞瘤和横纹肌肉瘤中为癌基因，但此前未记载为心脏/内膜肉瘤融合伴侣。融合结合两个已知癌基因，可能形成独特肿瘤发生驱动。NCCN建议NGS用于治疗决策、临床试验资格和免疫治疗选择；目前无MDM2、HMGA2或AVIL导向治疗超出临床前阶段，但该融合标记可能贡献未来诊断和个体化策略。术后病程平稳，右膈抬高；最终诊断心脏UPS伴内膜肉瘤样特征，平均生存6–16.5个月；术后6周期多柔比星+右雷佐生完全缓解。Take-Home Messages（要点）：本病例描述由新型HMGA2::AVIL融合驱动的原发性心脏UPS，扩展综合NGS融合 panel 在心脏肉瘤诊断检查中的应用，对推进个体化治疗策略关键，并强调手术切除和以患者为中心的多学科方法。Visual Summary（视觉摘要）时间线提示：就诊后CTA/TTE示大房间隔肿块占据LA并延伸右上肺静脉，随后行MRI并转专科；成功大体切除并肺静脉移植物/心包补片重建；MDM2 IHC和FISH支持诊断，NGS发现HMGA2::AVIL；术后MRI/PET无转移并完成辅助化疗，MRI无残留。

Conclusions（结论翻译）：研究人员报告一例具有内膜肉瘤样特征并携带新型HMGA2::AVIL融合的心脏UPS。尽管这些肿瘤的临床行为仍具侵袭性，识别特定分子驱动因素（如HMGA2::AVIL）为加深对UPS的理解提供了机会。随着NGS可及性提高，将分子谱分析与心脏肉瘤标准诊断检查相结合，可能有助于阐明肿瘤异质性并优化个体化治疗。