基因变异加速血浆磷酸化tau蛋白217轨迹变化：基于ADNI数据的贝叶斯联合纵向分析

《Neurological Sciences》：APOE ε4 accelerates plasma p-tau217 trajectory: a Bayesian joint longitudinal analysis of ADNI

　　**摘要****背景与目的**血浆GFAP和p-tau217是阿尔茨海默病（AD）的主要血液生物标志物，但APOE ε4是否调节其纵向变化率——是直接作用还是通过淀粉样蛋白负荷介导——尚无定论。我们检验了APOE ε4对血浆GFAP和p-tau217轨迹的调节作用，以及它们与ADNI参与者认知和结构衰退的耦合关系。**方法**共纳入325名年龄≥65岁的ADNI参与者（认知正常181例/轻度认知障碍106例/阿尔茨海默病38例），这些参与者在≤10年间至少有2次血浆GFAP测量和≥2次p-tau217（UPENN-Fujirebio）测量值。采用线性混合效应模型检验APOE ε4与时间的交互作用；利用贝叶斯联合模型（brms）估计生物标志物轨迹与结局轨迹之间随机斜率的相关系数ρ。通过正式的假设中介分析量化直接效应与经淀粉样蛋白介导的路径。**结果**APOE ε4与更陡峭的p-tau217斜率相关（β = 0.0307/年，p = 0.002），但与GFAP斜率无关（p = 0.149）。p-tau217与ADAS-Cog 13（ρ = +0.67）、MMSE（ρ = ?0.69）和海马比值（ρ = ?0.39）存在协变关系，而GFAP的相关性为零，尽管GFAP配对联合模型存在收敛局限。正式的中介分析发现APOE ε4对p-tau217斜率的影响主要为直接效应（ADE = 0.029，p < 0.001），经基线淀粉样蛋白阳性的间接路径较小且仅部分稳健（介导比例6.4%，p = 0.045；当将淀粉样蛋白建模为连续变量时衰减至边际显著，p = 0.088）。**结论**携带APOE ε4可预测长达十年间更陡峭的血浆p-tau217轨迹，该效应主要源于直接作用而非淀粉样蛋白介导。个体水平的p-tau217轨迹可追踪认知衰退，而GFAP则不能。血浆p-tau217轨迹对认知轨迹具有信息价值，但无法从现有数据中确定其是预测性指标还是平行伴随指标。