Merkel细胞癌患者接受帕博利珠单抗治疗后发生的神经元中间丝自身免疫性神经功能障碍

《Neurological Sciences》：Neuronal intermediate filament neurologic autoimmunity in a patient with Merkel cell carcinoma receiving pembrolizumab

　　

背景：神经元中间丝（neuronal intermediate filament，NIF）自身免疫是一种罕见的副肿瘤性神经系统综合征，近年来在免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）治疗中的关联逐渐被认识。Merkel细胞癌是与NIF抗体相关性最高的恶性肿瘤之一，但报道病例仍然有限。 病例报告：一名55岁女性，患有IIIA期Merkel细胞癌，因复发疾病接受第二剂帕博利珠单抗治疗后出现眩晕、步态不稳、构音障碍以及持续性右侧半面和颈部痉挛。头颅磁共振成像（MRI）未见异常，而连续脑电图显示脑病表现，无明确的皮层电活动相关性，提示可能存在皮质下肌阵挛。脑脊液（CSF）分析显示淋巴细胞增多、蛋白升高，基于细胞的检测方法证实CSF中NIF抗体阳性。停用帕博利珠单抗，患者接受大剂量糖皮质激素治疗，随后每月静脉注射免疫球蛋白，6个月后神经系统症状几乎完全缓解。 结论：本病例扩展了ICI相关的NIF副肿瘤性神经系统自身免疫在Merkel细胞癌中日益增多的临床谱系。据研究人员所知，持续性半面和颈部痉挛在这一临床背景下鲜有报道。早期识别此综合征、及时进行抗体检测、停用ICI治疗并启动治疗方案，可改善神经学预后，同时为后续肿瘤治疗提供指导。

论文解读：Merkel细胞癌患者接受帕博利珠单抗治疗后发生的神经元中间丝自身免疫性神经功能障碍

研究背景与目的

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）在肿瘤治疗中广泛应用，但其引发的免疫相关不良事件（immune-related adverse event，irAE）也逐渐受到关注，其中神经系统受累的发生率约为1%~3%。随着ICI应用的增加，临床上发现越来越多的神经系统irAE与特定神经抗体相关。神经元中间丝（neuronal intermediate filament，NIF）抗体是一种较少被认识的与ICI相关的副肿瘤性神经自身免疫标志物，可引起多种神经系统表现。Merkel细胞癌因其与Merkel细胞多瘤病毒的关联而具有高度免疫原性，使其对ICI的治疗效应和免疫介导毒性均较为敏感。然而，在Merkel细胞癌患者中，NIF抗体阳性的副肿瘤性神经自身免疫病例仍十分有限，尤其是表现为持续性半面和颈部痉挛的案例尚未被强调。因此，本研究旨在报道一例Merkel细胞癌患者在接受帕博利珠单抗治疗后出现NIF抗体阳性副肿瘤性神经自身免疫的病例，以丰富对该综合征的认识。

研究方法

本研究为一例病例报告，来源于美国某大学医院。患者为55岁女性，IIIA期Merkel细胞癌，在接受第二剂帕博利珠单抗后出现亚急性神经系统症状。研究采用以下关键技术方法：

1. 1.
   临床评估与影像学检查：包括神经系统体格检查、头颅磁共振成像（MRI）、头颈CT血管造影、连续脑电图（continuous EEG）。
2. 2.
   脑脊液（CSF）分析：包括常规生化、细胞学、病毒PCR检测及自身免疫/副肿瘤抗体谱检测。
3. 3.
   抗体检测：采用基于细胞的检测方法（cell-based assay）及间接免疫荧光法（indirect immunofluorescence assay，IFA）检测血清和CSF中的NIF抗体及其他相关抗体。
4. 4.
   治疗干预与随访：停用帕博利珠单抗，给予高剂量甲泼尼龙冲击治疗，后续每月静脉注射免疫球蛋白（IVIG），并进行为期6个月的临床随访。

研究结果

病史与临床表现

患者于左腹股沟淋巴结清扫术后确诊为T0pN1bM0、IIIA期Merkel细胞癌，接受辅助放疗后一度缓解。约一年后复发，接受两周期帕博利珠单抗治疗。第二次输注次日出现眩晕、复视、恶心呕吐，症状持续进展，两周内出现显著疲劳和步态失衡。第17天出现右侧面部、下颌和颈部肌肉痉挛。神经系统检查发现轻度意识模糊、轻度构音障碍、右侧肢体肌力4/5级、右侧腱反射活跃（3+）、右侧指鼻试验辨距不良。

实验室与辅助检查

血常规示白细胞增多（11.5×10⁹/L，中性粒细胞占84.6%）。腰椎穿刺开放压22 cmH₂O，CSF分析示淋巴细胞增多（18×10⁶/L，96%淋巴细胞）、蛋白升高（82 mg/dL）、葡萄糖正常高值（74 mg/dL）。CSF细胞学见少量非典型细胞。病毒性脑炎相关检测均为阴性。连续EEG 72小时显示广泛性慢波，右侧眶部、额部和胸壁区域肌源性伪影，无皮层电活动相关性，提示脑病及可能皮质下肌阵挛。自身免疫/副肿瘤抗体谱检测显示：血清所有抗体均为阴性；CSF中NIF轻链和重链抗体阳性，IFA滴度>1:256，其余抗体均为阴性。

治疗与转归

患者对高剂量甲泼尼龙（1000 mg/d×3天）部分有效，脑病有所改善，但半面痉挛无明显好转。停用帕博利珠单抗，出院后一周开始首次IVIG（0.5 g/kg，每4周一次），泼尼松逐步减量。3个月后半面痉挛完全消失，但仍有步态不稳。颈椎MRI示C5-C7退行性变、中度中央管狭窄及C2-C4段脊髓轻度T2信号增高。EMG/NCS显示刺激性肌病及慢性神经病变，肌炎谱检测U1-RNP抗体阳性。完成6周期IVIG治疗后，6个月随访时步态不稳接近完全缓解。遗憾的是，患者Merkel细胞肿瘤进展，转而接受顺铂和依托泊苷化疗，未再使用ICI。

讨论与结论

讨论

本病例展示了ICI相关NIF副肿瘤性神经自身免疫的诊断和治疗挑战。帕博利珠单抗作为程序性死亡蛋白-1（PD-1）阻断剂，通过恢复细胞毒性T细胞功能增强抗肿瘤免疫，但同时可能破坏外周免疫耐受，促使针对肿瘤和神经共享抗原的自反应性淋巴细胞群出现或暴露。Merkel细胞癌因与Merkel细胞多瘤病毒相关而产生肿瘤特异性免疫应答，使其对ICI的治疗效果和免疫毒性均高度敏感。NIF抗体被认为是潜在T细胞介导自身免疫过程的生物标志物，而非直接致病的抗体，因此早期识别、及时停用ICI并启动免疫抑制治疗至关重要。本例患者在半面痉挛/皮质下肌阵挛这一罕见表现上与既往文献相符，此前最大规模队列研究中（McKeon等，2021年纳入41例患者）报道了5例Merkel细胞癌患者，其中3例接受帕博利珠单抗，分别表现为脑病（2例）和共济失调（1例），均未描述半面痉挛或肌阵挛。此外，另有一例接受avelumab治疗的Merkel细胞癌患者出现小脑性步态不稳和第三颅神经麻痹。本例患者的显著神经功能改善与既往报道一致，即早期免疫抑制治疗可改善ICI相关NIF自身免疫的神经学预后，但长期肿瘤管理可能因需停用ICI而变得复杂。

结论

本病例丰富了Merkel细胞癌中NIF抗体阳性副肿瘤性神经自身免疫的文献资料，尤其强调了半面痉挛/皮质下肌阵挛这一此前未被充分认识的临床表现。这进一步揭示了在ICI应用不断扩展的背景下，自身免疫神经病学领域的演变特性。