氯巴占（CLB）在癫痫治疗中的再认识：药代动力学相互作用、口服液剂型与精准联合用药的叙述性综述

《Neurology and Therapy》：Clobazam Use in Epilepsy: An Old Story with a New Twist. A Narrative Review

　　

氯巴占（CLB）是一种1,5-苯二氮?类药物，应用广泛，现已具备口服液体制剂，其注册适应证为耐药性癫痫的辅助抗癫痫发作药物，并具有独特的药理学特征。CLB吸收迅速，并主要通过CYP3A4和CYP2C19广泛代谢为活性代谢物N-去甲氯巴占（N-CLB），其体内过程受药代动力学相互作用、遗传多态性和患者特异性因素影响而呈现显著个体间变异。CLB的抗癫痫发作效应通过调节γ-氨基丁酸A（GABA_A）受体亚基介导，与经典1,4-苯二氮?类相比具有较低的镇静倾向。已有可靠证据支持CLB的疗效与安全性，尤其在Lennox–Gastaut综合征（LGS）和Dravet综合征（DS）中；其在其他癫痫综合征中的作用则依赖不断扩展但异质性较大的证据体。CLB正日益被纳入联合治疗方案，其中药代动力学相互作用——最显著者为cannabidiol（CBD）、stiripentol（STP）和cenobamate（CNB）对CYP2C19的抑制——可能增强抗癫痫发作疗效，但需进行适当的剂量个体化以降低镇静风险，尤其在脆弱人群中。近期口服溶液获批作为成人或儿童癫痫的辅助治疗，有助于根据临床目标、体重和合并用药进行适当剂量调整。总体而言，CLB是一种多用途且具有临床价值的治疗选择，其最佳应用正日益受到精准医学原则和合理多药治疗策略的指导。

关键总结要点提示，CLB是重要的辅助抗癫痫发作药物，最强证据支持其在LGS中的疗效与耐受性，并在DS及其他耐药性癫痫中具有既定作用；新近上市的口服液体制剂有利于个体化给药，尤其适用于儿童、需按体重滴定者及吞咽困难患者；CYP2C19活性遗传变异及与其他抗癫痫发作药物（ASM）的相互作用，是CLB疗效与耐受性个体差异的重要来源；与CBD、STP或CNB联用可能通过增加N-CLB暴露而增强抗癫痫发作效应，但也可能需要调整剂量以减少镇静及其他浓度相关不良效应。

引言（Introduction）指出，癫痫影响全球超过5000万人，约30%–40%患者未能获得充分发作控制，因此新的分子或剂型及个体化治疗策略具有重要意义。CLB为1,5-苯二氮?类，1966年合成，20世纪70年代早期作为非镇静抗焦虑药开发，50余年来广泛用于癫痫，包括极早发癫痫，但直至近期才获批口服溶液作为成人或儿童癫痫辅助治疗。CLB曾以Epaclob、Frisium、Onfi、Urbanyl等商品名上市，1970年澳大利亚和1974年法国获批焦虑障碍，1979年确认抗癫痫作用后广泛作为辅助治疗；欧盟国家、英国和日本批准用于≥2岁耐药性癫痫辅助治疗。至2016年，CLB已在逾50项研究、3000余例癫痫患者中评估，并在100多个国家获批。美国2007年末获LGS孤儿药资格，2011年批准用于≥2岁LGS相关发作的辅助治疗。欧洲药品管理局（EMA）批准CBD仅与CLB联合用于LGS，STP获EMA和美国食品药品监督管理局（FDA）批准仅与CLB联合用于>6个月DS患者。尽管缺乏CLB与其他苯二氮?类比较的随机临床试验（RCT），CLB在癫痫中较其他苯二氮?类更常用，尤其在欧洲，可能与其较1,4-苯二氮?类更优的安全性及更持久疗效有关。口服液体制剂扩大了剂量灵活性并支持更个体化使用，同时与其他ASM的临床相关药代动力学相互作用提高了CLB在现代联合方案中的重要性。本综述更新CLB药理学、临床适应证及 contemporary 作用。

文献检索与研究选择（Literature Search and Study Selection）检索PubMed和Scopus，检索词包括“clobazam”“epilepsy”“drug-resistant epilepsy”“Lennox–Gastaut syndrome”“Dravet syndrome”“pharmacokinetics”“pharmacodynamics”“CYP2C19”“cannabidiol”“stiripentol”“cenobamate”，以布尔运算符组合并按数据库调整语法，同时追溯参考文献；无发表日期或语言限制，检索截至2026年5月1日。纳入提供CLB药代动力学、药效学、药物相互作用或癫痫患者临床效应相关信息的文献，优先RCT；无RCT时考虑较小队列、观察性研究、病例系列、监管文件和共识声明；排除不相关文献。初筛由一名作者完成，另一名作者复核临床研究eligibility和相关性，分歧讨论解决。采用Cochrane偏倚风险2（RoB 2）工具评估CLB的RCT及以CLB为背景治疗的RCT偏倚风险，交叉试验使用交叉变体；其余临床文献多为回顾性、单臂或前后队列且无同期对照，未正式评价，仅作为支持性而非确证性证据。总体无纳入RCT被评为低偏倚风险，2项为高风险，其余存在一些担忧，常涉及选择性报告和结局测量。

药代动力学（Pharmacokinetics）指出，CLB为1,5-苯二氮?类（7-氯-1-甲基-5-苯基-1,5-苯二氮?），与地西泮、劳拉西泮等传统1,4-苯二氮?类因二氮?环内氮位置不同而结构相异，因而具有较低镇静和肌肉松弛倾向。口服后CLB迅速吸收，片剂达峰时间（T_max）为0.5–4 h，口服混悬液为0.5–2 h；N-CLB的T_max为3–56 h。CLB半衰期为36–42 h，N-CLB为59–74 h。片剂整片或压碎服用吸收率相当；吸收似不受性别或进食影响，但>60岁男性口服清除率较年轻男性低约40%。单次和多次口服≤40 mg/day时，平均表观分布容积（V_d/F）及稳态容积为99–120 L，提示分布至外周组织。CLB和N-CLB血浆蛋白结合率约90%，游离部分可受肝损害或高蛋白结合药物置换影响。CLB经肝细胞色素P450（CYP）酶广泛代谢，仅约3%以原形排泄。约70%在氮-1位N-去甲基化形成活性N-CLB，主要由CYP3A4催化，CYP2C19和CYP2B6亦参与；N-CLB主要经CYP2C19进一步代谢为4′-羟基-N-去甲氯巴占。其余约27%转化为8种其他代谢物，最常见为4′-羟基氯巴占，视为无活性并进一步转化为4′-羟基-N-去甲氯巴占。CYP3A4抑制及较小程度CYP2C19抑制可升高CLB血浆浓度；强CYP2C19抑制剂如CBD和STP可升高N-CLB和CLB浓度；CNB为中度CYP2C19抑制剂和弱CYP3A4诱导剂，可升高N-CLB。小队列中5例CNB（100–400 mg）联合CLB者平均N-CLB/CLB比值为68，而24例单用CLB者为5；另一研究报告加用CNB后5例N-CLB浓度增加145–1852%。部分研究报道卡马西平（CBZ）、苯巴比妥（PB）、苯妥英（PHT）、丙戊酸（VPA）、非尔氨酯（FBM）或奥卡西平（OXC）对CLB药代动力学无显著影响；相反证据提示CBZ、PHT及较小程度PB可能增强CLB代谢并增加N-CLB暴露。CYP2C19遗传变异可显著影响CLB和N-CLB代谢，慢代谢者暴露增加且不良效应风险较高，超快代谢者治疗反应可能降低；一般人群约2–15%为CYP2C19慢代谢者，白种人较低、东亚人群较高，约4–35%为快或超快代谢者。

药效学（Pharmacodynamics）表明，CLB和N-CLB通过结合GABA_A受体突触后苯二氮?位点增强抑制性神经传递。CLB结合于GABA_A受体γ2和α2亚基之间，而其他苯二氮?类结合于α1和γ2亚基之间；实验数据提示CLB具有选择性结合特性，不与含γ1或α6亚基的受体亚型相互作用。尽管精确分子机制尚未完全阐明，CLB和N-CLB被认为可增加phasic inhibitory currents。

安全性与不良效应（Safety and Adverse Effects）指出，CLB总体安全且耐受良好，最常见不良效应为剂量依赖性镇静、头晕和共济失调。少数严重皮肤反应包括Stevens–Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症，尤其见于联用拉莫三嗪（LTG）等药物者。突然停用CLB可致易激惹、注意力困难、坐立不安、失眠和癫痫发作等戒断症状。与其他苯二氮?类相比，CLB所致耐受相对少见。CLB可致剂量依赖性肌无力，故禁用于肌无力、严重呼吸功能不全和睡眠呼吸暂停综合征；对已有肌无力、脊髓或小脑性共济失调或较轻呼吸损害者亦需谨慎。基于人群队列研究显示，产前暴露于CLB与微头畸形或小于胎龄儿无关，但与低出生体重风险增加相关，不过暴露儿童数量较少。

临床适应证（Clinical Indications）之剂量（Dosage）部分建议，CLB口服制剂在体重≤30 kg、老年或虚弱患者中起始5 mg/day，随后滴定至20 mg/day；其余成人起始5–15 mg/day，随后滴定至40 mg/day。1个月至2岁儿童一般应保留用于确有强烈临床指征者，可起始0.1 mg/kg/day，每周滴定至0.3–1 mg/kg/day或至观察到临床效应。2至16岁儿童初始剂量为5 mg/day，年幼儿童为0.1 mg/kg/day，可每周增加0.1–0.2 mg/kg/day，直至维持量0.3–1 mg/kg/day。CLB及其活性代谢物半衰期长，推荐每日1次或2次给药，可根据患者特征和耐受性调整；如仅睡眠中发作或儿童难以耐受晨间镇静，可考虑单次晚间给药。与强或中度CYP2C19抑制剂联用时应考虑减量，但无统一减量方案；STP联用出现过度镇静时约每周减25%；CNB联用建议根据基线CLB剂量主动减量：10–20 mg/day者在CNB达100 mg/day时可减5–10 mg/day；25 mg/day者在CNB起始12.5 mg/day时可考虑减5 mg/day；30–40 mg/day者在CNB起始时减10 mg/day，CNB达50 mg/day再减10 mg/day，达100 mg/day再减5–10 mg/day；>40 mg/day者在CNB起始及达25 mg/day时各减10–20 mg/day（约25%）。治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring）对已知或疑似CYP2C19慢代谢、意外不良效应或涉及CYP2C19抑制剂/诱导剂的复杂多药治疗患者可能有帮助；测定CLB和N-CLB浓度有助于识别暴露改变并支持剂量个体化，但浓度–反应关系和治疗范围尚未确立，故应辅助临床评估而非常规使用，最好考虑稳态谷浓度。影响临床用药的因素包括缓慢、标准和快速滴定方案；低体重、老年或虚弱、肾或肝损害、呼吸损害、CYP2C19慢代谢、中枢神经系统抑制剂、CYP2C19抑制剂（如CBD、STP、CNB）及物质使用障碍（如酒精）需慢滴定/较低剂量；难治性癫痫或焦虑及CYP2C19快/超快代谢者可考虑快滴定/较高剂量；禁忌证包括对CLB或其他苯二氮?类过敏、肌无力、严重呼吸功能不全、严重肝损害和睡眠呼吸暂停综合征。

辅助治疗（Adjunctive Treatment）之局灶性和全面性癫痫（Focal and Generalized Epilepsy）部分，Cochrane系统综述识别4项双盲安慰剂对照RCT，评估辅助CLB治疗局灶和全面性癫痫共196例，均评为偏倚风险不明确，无法进行meta分析；3项多数为难治性局灶起源发作，总体提示局灶性优于全面性发作；2项RCT显示超过半数患者治疗9–12周后发作频率减少≥50%；3项RCT中27/175（15%）达无发作，两项研究安慰剂组无发作。真实世界数据支持CLB在异质性癫痫综合征中的有效性：417例成人耐药性癫痫单中心回顾性图表复习（局灶性57%、LGS 21%、全面性15%、未分类8%）显示，辅助CLB在最终随访（1–4年）时较基线显著减少发作频率，与病因无关；平均剂量初始滴定后20 mg/day，1年仍治疗者增至30 mg/day；最常见不良效应为嗜睡和情绪改变，98/417（24%）因不良效应停药。1710例异质性病因儿童回顾性队列中，辅助CLB治疗3个月后320/1710（19%）无发作，683/1710（40%）发作频率减少≥50%；多种发作/癫痫类型有反应，包括局灶起源发作258/414（62%）、癫痫性痉挛134/218（62%）和全面起源发作401/699（57%）；综合征方面，自限性中央颞区棘波癫痫（SELECTs）疗效最高，癫痫性脑病最低，但两组比较价值有限，因SELECTs本身病程良好。97例癫痫性脑病儿童（最常见LGS 27/97，28%）回顾性研究显示，53/97（54%）辅助CLB后发作频率降低，45/97（46%）获益持续超过1年。

Lennox–Gastaut综合征与Dravet综合征（Lennox–Gastaut Syndrome and Dravet Syndrome）部分指出，CLB在LGS治疗中地位明确，专门RCT一致显示疗效，尤其减少跌倒发作。II期双盲RCT（OV-1002）中，辅助CLB 0.25或1.0 mg/kg/day减少跌倒和非跌倒发作，高剂量对两类发作≥50%减少的疗效更佳且耐受性良好；尽管跌倒与非跌倒发作区分并非总明确，结果仍有临床意义。III期OV-1012试验238例中，辅助CLB 0.25、0.5或1.0 mg/kg/day，与安慰剂相比，0.5 mg/kg/day达≥50%发作减少的似然比（OR）为2.8（95%置信区间[CI] 1.2–6.5；p=0.0159），1.0 mg/kg/day为OR 7.5（95% CI 3.0–18.5；p<0.0001）；CLB总体耐受良好，主要不良事件为嗜睡、发热、乏力、流涎和便秘，尤其0.5和1 mg/kg/day时，停药随剂量增加。开放标签扩展研究显示5年持续减少，跌倒发作中位减少第1年约85%（n=216）至第5年>90%（n=42），相当比例维持应答且无重大不良效应。间接比较提示CLB减少跌倒发作可能优于rufinamide、FBM、LTG和topiramate，但跨试验比较人群、发作定义和设计异质，不能可靠确立优效性。LGS之外，CLB广泛用于DS，在国际共识推荐中与fenfluramine、STP和CBD并列为一线或二线ASM；STP仅与CLB联合获批用于DS，RCT和回顾性研究一致显示该联合减少发作；CBD在欧洲亦仅与CLB联合获批用于DS，多项RCT和观察性研究显示在现有治疗尤其CLB基础上加用CBD可显著减少惊厥性发作频率并提高≥50%应答率。选择性遗传性癫痫亦有证据：58例PCDH19相关癫痫多中心回顾性研究中，CLB为最有效ASM之一，3个月时68%患者发作频率减少≥50%，12个月时43%持续应答；STXBP1相关癫痫回顾性队列亦提示CLB减少发作频率，但回顾性设计和CLB暴露患者少限制解释。

单药治疗（Monotherapy）部分指出，尽管CLB作为单药曾被研究，但支持证据有限，多数指南不推荐其作为癫痫一线单药。比较CLB与CBZ和PHT单药的RCT显示6和12个月疗效或治疗保留无显著差异，但CLB组不良事件略少；SELECTs（原rolandic癫痫）患者接受CLB较CBZ更快达到发作控制（33.3 ± 45.0天 vs 48.2 ± 72.3天；p<0.05）。25例儿童癫痫队列中，CLB单药（总平均治疗9个月，应答者16个月）使17/25（68%）发作改善，其中6例基线发作频率减少≥75%。

特殊情境（Special Situations）指出，苯二氮?类如CLB可作为临时“桥接”药物，在另一ASM开始、转换或滴定至治疗剂量期间预防发作恶化，尤其涉及ASM短缺时；该策略主要由专家推荐而非对照试验支持。桥接期间通常维持全治疗剂量直至另一ASM充分控制发作，随后逐渐减量，减量速度依据既往使用时长。CLB亦是月经性癫痫的有效选择，尤其规律排卵周期女性，通常在预期月经期前2–3天开始间歇给药并持续数天；与其他ASM策略相比，CLB的文献支持相对较好但基于小型研究。安慰剂对照交叉研究中，月经期前后10天间歇CLB使14/18例发作频率降低；后续随访中9例治疗6–12个月无发作，3例无发作超过3年。妊娠期CLB数据异质且不足以形成确切结论，因常为多药治疗且存在多重混杂因素；北欧研究显示子宫内暴露CLB与微头畸形或小于胎龄儿无关，但与低出生体重风险增加相关（校正OR[aOR] 3.65；95% CI 1.52–8.76），但暴露儿童数量有限。

癫痫持续状态（Status Epilepticus）部分指出，支持CLB急性治疗SE的证据有限，无RCT评估其疗效，缺乏静脉或直肠制剂可能使其被排除于该临床情境。系统综述发现，在SE起病2–4天内加用CLB（10–60 mg/day）使36/76例（47%）缓解，但总体证据质量低且异质。CLB亦被纳入某些癫痫部分性持续状态（EPC）治疗算法，但无对照试验证据。一项30年真实世界回顾性研究纳入131例DS患者，在2岁前开始STP-CLB联合，结果显示生命早期长期发作包括SE、住院和死亡率显著降低，即发作最剧烈阶段。

局限性（Limitations）部分说明，本综述受叙述性设计固有局限。缺乏前瞻性注册方案可能引入选择偏倚并漏检相关文献；但对纳入RCT使用设计适配工具RoB 2正式评估偏倚风险，无试验总体低偏倚风险，2项高偏倚风险，其余存在一些担忧，常涉及选择性报告和结局测量。另一局限为STP和CBD的RCT中CLB为背景治疗而非随机干预，妨碍更明确结论。某些癫痫类型的临床应用主要基于小型、回顾性、开放标签或历史研究，头对头随机比较稀少；这种异质性及方法学质量差异使定量合成不可行，并限制某些临床情境结论强度。

现状与展望（Current Situation and Outlook）指出，CLB于20世纪70年代进入临床并成为严重癫痫性脑病的标准背景治疗之一。综述证据中，LGS辅助CLB的随机证据最强：两项专门试验包括显示剂量–反应关系的安慰剂对照III期试验及5年开放标签扩展数据。DS方面，国际共识推荐CLB为一线或二线维持治疗；无CLB专门RCT，STP和CBD试验均在已接受CLB的患者中实施，STP抑制CYP2C19介导的N-CLB代谢、增加活性代谢物暴露，可能贡献联合疗效。CBD联合亦显示减少DS和LGS患者发作频率并改善非发作结局。耐药性局灶性癫痫和月经性癫痫研究及单次随机试验患者数有限，难以形成确切结论；CLB单药证据稀疏且方法学受限，不能常规作为一线治疗。但CLB作为临时“桥接”药物在开始、转换或滴定其他ASM时具有专家共识支持，尤其适用于可能单基因起源的早发癫痫等待基因检测时，以避免在可能通道病中不当用药。除STP和CBD相互作用外，CLB在联合方案中使用需特别注意药代动力学相互作用对疗效和耐受性的影响；CNB等其他CYP2C19抑制剂可升高N-CLB浓度，可能增强抗癫痫发作效应但增加镇静等剂量相关不良效应。真实世界数据提示CLB联合或不联合CNB在耐药性癫痫或自身免疫性癫痫中可能有临床获益且疗效和耐受性良好，但需剂量调整。口服液体制剂现已获批作为成人或儿童癫痫辅助治疗，便于个体化剂量调整，尤其适用于严重脑病和复杂联合用药且常伴吞咽困难者。适当剂量及CLB较低镇静效应较其他苯二氮?类提高耐受性并支持长期治疗；CLB口服制剂的个体化策略应包括根据CYP2C19活性遗传变异、肝功能、合并用药和癫痫病因调整剂量，这些均导致疗效和耐受性个体差异。在此背景下，CLB是 valuable and versatile 的ASM，通过仔细考虑药代动力学相互作用和患者特异性临床特征，可优化其更广泛和更有效的使用。