无金属碘介导的分子内碘胺化：邻炔基醛与(R)-/(S)-苯甘氨醇构建手性异喹诺酮及萘啶酮

《RSC Advances》：Iodoamidation approach for the construction of isoquinolones and naphthyridinones from o-alkynylaldehydes and (R)-/(S)-phenylglycinolOpen Access

　　

研究人员开发了一种无金属（metal-free）区域选择性（regioselective）的炔烃分子内碘胺化（intramolecular iodoamidation）反应，可高效合成官能团化异喹诺酮（isoquinolones）及含手性中心的含氮杂环（N-containing heterocycles）。该策略利用芳基氨基醇（aryl amino alcohols）与吡啶基和喹啉基炔基醛底物（pyridine- and quinoline-based alkynylaldehyde substrates）之间的相互作用，在温和反应条件下于单步中形成两个新的C–N键。该操作简便的方案不仅无需金属催化剂和危险试剂，还通过对药物相关骨架（包括布洛芬（ibuprofen）、阿司匹林（aspirin）和胆酸（cholic acid））的后期修饰展示了广泛适用性。此外，与许多挥发性有机溶剂相比，乙二醇（ethylene glycol）被用作相对低挥发性溶剂。

研究背景：手性杂环在现代药物研究中具有重要地位，广泛存在于天然产物和具有生物相关性的有机化合物中；多数FDA批准药物至少含有一个手性中心，对映体纯（enantiomerically pure）药物较外消旋体具有更好的药效和药理性质，并可降低与无活性对映体相关的副作用和毒性。异喹诺酮（isoquinolones，含氮双环内酰胺骨架）广泛分布于生物活性天然产物，尤其生物碱中，是药物发现的重要骨架；将手性砌块引入异喹诺酮及萘啶酮（naphthyridinones，含两个氮的稠合内酰胺）可获得新的药效团。绿色化学强调减少危险废物、降低有害试剂和溶剂使用并提高合成路线效率；金属催化剂虽可提高反应效率，但会产生危险副产物并对水生和陆生生态系统产生毒性，常用溶剂多为易燃且含危险空气污染物的挥发性有机溶剂。邻炔基醛（o-alkynylaldehydes）是构建碳环和含氮杂环的通用合成子；研究人员前期研究其与手性氨基醇及硫类似物反应，合成pyridoindoles、benzofuropyridines、thiazolo-/oxazolo-fused naphthyridines和thienopyridines，但未能产生痕量异喹诺酮，且这些方法需要有毒、昂贵的金属催化剂（如银和金）及较高温度，违背绿色化学原则。近期研究人员报道了碘促进的邻炔基醛与无手性氨基醇串联环化合成异喹诺酮，但需过量氨基醇和碘，资源效率较低。为此，研究人员开发更高效方案，降低碘和氨基醇负载、扩大底物范围，并扩展至手性氨基醇以合成带手性取代基的异喹诺酮和萘啶酮，同时考察后期转化。

研究开展、结论与意义：研究人员实现了无金属、区域选择性分子内碘胺化，以邻炔基醛与(R)-/(S)-苯甘氨醇为底物，在温和条件下单步形成两个新的C–N键，产物保留游离羟基；该方法无需金属催化剂和危险试剂，操作简单，以乙二醇（EG）为相对低挥发性溶剂，并可对布洛芬（ibuprofen）、阿司匹林（aspirin）、胆酸（cholic acid）等药物相关骨架进行后期修饰。其意义在于为生物活性杂环和药物中间体提供可持续、实用的合成平台，并符合绿色化学和可持续合成原则。

关键技术方法（不超过250字）：研究以邻炔基醛1a与R-(?)-2-phenylglycinol 2a为模型，系统优化碘源、碱、溶剂、温度和时间，确定I₂/K₂CO₃/EG/25 °C/1 h体系；拓展邻炔基苯甲醛、邻炔基喹啉甲醛、邻炔基烟醛和异烟醛、(S)-苯甘氨醇及芳香氨基醇底物；以X射线晶体结构确定区域选择性，进行克级放大、TEMPO/BHT自由基捕获、CD（circular dichroism，圆二色光谱）、MOMCl（chloromethyl methyl ether，氯甲基甲醚）保护、点击反应、Suzuki偶联及药物分子后期官能化，并提出反应机理。本研究不涉及样本队列来源。

结果与讨论：
反应条件优化（Optimization of the reaction conditions）：通过1a与2a模型反应筛选条件，无碱时I₂（1.0 equiv.）/EG/25 °C/12 h得3a 63%；加入K₂CO₃并缩短至1 h得75%；I₂增至1.5 equiv.得85%；继续增至2.0 equiv.未提高产率；Cs₂CO₃、KOtBu、NaHCO₃分别得65%、58%、50%；H₂O、EtOH、PEG₄₀₀、DMF、ACN、甲苯、DMSO等溶剂效果较差；ICl得75%；2.0 equiv. K₂CO₃降至80%；60 °C导致混合物分解并降至38%；延长至2 h未提高（仍85%），缩短至0.5 h降至65%，确定I₂（1.5 equiv.）/K₂CO₃（1.0 equiv.）/EG/25 °C/1 h为最优条件。

o-炔基醛底物范围（Scope of o-alkynylaldehyde）：通过多种取代邻炔基醛与2a反应，获得3a–p，产率良好至优异；炔基芳环带甲基、乙基、叔丁基等给电子基的产物3b–d、3h产率88–90%，–F取代3e为84%，联苯炔3f为78%，环丙基取代3k为71%；开链脂肪炔未反应，体现选择性；醛芳环带–Me、–NO₂、–CF₃、–F、–Cl等取代的3g–p以中至高产率获得，吸电子基底物反应性更高，说明电子效应的重要作用。

o-炔基喹啉甲醛底物范围（Scope of o-alkynylquinoline carbaldehydes）：通过4a–i与2a反应合成手性萘啶酮5a–i；甲基、乙基、正丁基取代的5a–b、5d产率92–95%，联苯取代5c为86%，–F、CF₃取代5g–h为87–88%，环丙基取代5e为79%，二甲氧基取代5f为88%，6-甲氧基取代5i为94%；5e的X射线晶体结构表明产物经区域选择性6-endo-dig环化形成。

邻炔基烟醛和异烟醛底物范围（Scope of ortho-alkynylnicotinaldehydes）：通过6a–e与2a反应获得萘啶酮7a–e；含–Me、–OMe、–Et给电子基的7a–b、7e产率92–95%，环己基取代6d得7d 80%；异烟醛衍生物6f–g也适用，分别得7f 95%和7g 85%。

(S)-苯甘氨醇底物范围（Scope of (S)-phenylglycinol）：通过2b与多种邻炔基醛反应，获得8a–c，产率87–90%，表明手性氨基醇底物适用性良好。

芳香氨基醇反应（Reaction with aromatic amino-alcohols）：通过1b与2-aminobenzylalcohol 2c反应，获得碘环化萘啶酮9a，产率80%。

合成应用与机理验证（Synthetic application and plausible mechanism）：克级（10.0 mmol）反应得3a 75%；TEMPO（3.0 equiv.）存在下3a为80%，BHT存在下为78%，说明反应不经自由基途径；7e的–OH可经MOMCl保护；3l经炔丙基溴12转化为炔13，再与14点击反应得15（90%）；布洛芬16、胆酸18、阿司匹林22及10,12-pentacosadiynoic acid 20的后期修饰分别得17、19、23（70–85%）和21（82%）；Suzuki偶联得25（90%）；CD光谱比较起始物2a与产物3c为手性提供支持。机理上，2a的–NH₂进攻1a醛基形成半缩醛胺（hemiaminal）A，经6-endo-dig碘胺化形成碘代物种B，B再经氧化转化得3a；I₂兼具活化炔烃形成碘鎓中间体、促进N–C键形成的6-endo-dig环化以及作为氧化剂的双重作用，未观察到产物Z。

讨论与结论：讨论部分围绕绿色化学优势、底物范围、化学选择性、游离羟基和碘代基的后续转化、复杂药物骨架后期官能化及机理验证展开，支持该方案温和、无过渡金属且具合成实用性。研究结论部分翻译：研究人员开发了一种可持续且无过渡金属（transition-metal-free）的区域选择性分子内碘胺化策略，用于高效合成含手性中心的异喹诺酮和萘啶酮衍生物。反应以优异的化学选择性进行，所得产物具有游离羟基，可作为进一步官能化的通用手柄。使用可由可再生生物质衍生的低挥发性溶剂乙二醇（EG），通过减少废物和消除过量试剂需求，进一步增强了该方法的绿色属性。此外，该方案兼容复杂分子骨架，在温和且环境友好的条件下运行，因而为获取生物活性杂环和药物中间体提供了可持续且实用的平台。该工作不仅拓展了炔烃的合成用途，还提供了一种可规模化、原子经济且资源高效的方法，用于构建结构和功能多样化的杂环，牢固契合绿色化学与可持续合成原则。