柠檬苦素类（limonoids）天然产物全合成十年进展（2017—2026）：结构分类与关键合成策略

《RSC Advances》：Recent advances in the total synthesis of limonoid natural products: a decade of progressOpen Access

　　

柠檬苦素类天然产物是高度氧化的四降三萜类化合物（tetranortriterpenoids），具有广谱生物活性；然而，其紧凑的多环骨架和多个连续立体中心使其成为全合成的艰巨目标。本综述总结了2017年至2026年间柠檬苦素类天然产物全合成的最新进展。讨论按照柠檬苦素的结构分类组织，涵盖环完整柠檬苦素、环裂解柠檬苦素（ring-seco limonoids，包括C环裂解、D环裂解、A,D-环裂解和B,D-环裂解类型）、重排柠檬苦素以及柠檬苦素生物碱。重点放在关键策略性断键以及现代方法学的兴起上，例如光氧化还原催化（photoredox catalysis）、C–H活化（C–H activation）、金属—氢原子转移介导的自由基环化（metal–hydrogen-atom-transfer-mediated radical cyclisation, MHAT）和化学酶法（chemoenzymatic approaches）。

1. Introduction（引言）
柠檬苦素类天然产物研究始于柑橘苦味，术语源自limonin；该类化合物为高度氧化的四降三萜（tetranortriterpenoids），按骨架可分为环完整、环裂解、重排及降解类型。其广谱生物活性与紧凑多环骨架、连续立体中心、呋喃环敏感性及重排骨架使全合成困难；本综述聚焦2017—2026年全合成与形式全合成，不含仅骨架/片段合成及降解柠檬苦素。

2. Biosynthetic pathway of limonoids（柠檬苦素生物合成途径）
从IPP/DMAPP经MVA途径到FPP、角鲨烯和2,3-氧化角鲨烯；OSC环化生成tirucallane骨架，CYP71CD/CYP71BQ氧化生成melianol，CYP88A与MOI（melianol oxide isomerase, MOI）介导C₃₀甲基迁移形成apo-melianol；随后tailoring enzymes和LFS完成侧链裂解及C₁₇呋喃环形成。Meliaceae分支至azadirone，Rutaceae分支至kihadalactone A。

3. Total synthesis of ring-intact limonoids（环完整柠檬苦素全合成）
3.1 Ma's total synthesis of (?)-azadiradione (2025)
以sclareolide为原料，12–15步汇聚合成(?)-azadiradione及相关物；A/B醛与D/E硅烯醇醚经aldol连接，Pd催化分子内Heck构建C环和C₈季碳。
3.2 Renata's total synthesis of (?)-azadiradione and (+)-Corey's protolimonoid (2025)
化学酶法，P450_BM3 MERO1 L437A选择性C₃羟化，Luche还原偶联和HAT（hydrogen atom transfer, HAT）介导Giese环化，完成(?)-azadiradione及(+)-Corey's protolimonoid。
3.3 Dethe's total synthesis of (+)-azadiradione and formal total synthesis of (?)-Corey's protolimonoid (2026)
从Hajos-Parrish酮（HPK）衍生物出发，迭代Robinson缩合构建四环核心，空间辅助硼氢化/硼链行走/氧化实现C₇羟化，Stille偶联引入呋喃，完成(+)-azadiradione及Corey's protolimonoid形式合成。

4. Total synthesis of ring-seco limonoids（环裂解柠檬苦素全合成）
4.1 Total synthesis of ring C-seco limonoids（C环裂解）
4.1.1 Qin and Yu's total synthesis of nimbolide (2023)
nimbolide首次全合成，药效团导向汇聚偶联；金催化Rautenstrauch重排制D/E片段，磺酰腙醚化及六氟苯中5-exo-trig自由基环化构建四氢呋喃C环。
4.1.2 Li's formal total synthesis of nimbolide (2024)
AndA（α-ketoglutarate-dependent dioxygenase, α-KG）定向进化实现C₁、C₂、C₃、C₅、C₆选择性氧化，结合Suárez裂解完成nimbolide形式全合成。
4.1.3 Ma's total synthesis of nimbolide (2024)
12步无保护基合成nimbolide，不对称Diels–Alder、Pd还原Heck、磺酰腙醚化和5-exo-trig自由基环化为关键，并发散合成52个C-seco柠檬苦素。
4.1.4 Sarlah's total synthesis of nimbolide (2025)
从α-甲基-(R)-香芹酮出发，Pd催化硼化Heck环化构建A环与C₂₈硼酸酯，无溶剂环氧开环偶联及内环乙烯基碘的5-exo-trig环化完成nimbolide。
4.2 Total synthesis of ring D-seco limonoids（D环裂解）
4.2.1 Renata's total synthesis of gedunin (2022)
gedunin首个de novo全合成，Krische氢自动转移构建C₁₃季碳，P450_BM3羟化、Luche偶联、HAT/Giese环化、Saegusa氧化和m-CPBA环氧化完成。
4.3 Total synthesis of ring A,D-seco limonoids（A,D-环裂解）
4.3.1 Gui's total synthesis of deoxylimonin (2026)
deoxylimonin仿生骨架重组，立体汇聚自由基多烯环化构建三环，Baldwin–Sanford氧化C₇–H，Ti介导aldol安装3-呋喃内酯，TOMA（transesterification/oxa-Michael addition, TOMA）级联构建四氢呋喃/δ-内酯。
4.3.2 Newhouse's total synthesis of deoxylimonin (2026)
deoxylimonin全合成以DFT（density functional theory, DFT）模型评估oxa-Michael热力学和IMDA（intramolecular Diels–Alder, IMDA）选择性；8步构建三环核心，Studer厌氧Mukaiyama水化/oxa-Michael完成。
4.4 Total synthesis of ring B,D-seco limonoids（B,D-环裂解）
4.4.1 Newhouse's total synthesis of (±)-andirolide N (2017)
(±)-andirolide N以iso-odoratin为平台，Karstedt催化还原、C₈羟基化及分子内Michael加成构建双环[3.3.1]壬烷。
4.4.2 Renata's total synthesis of mexicanolide (2025)
mexicanolide由deoxydeacetylgedunin经Pd/RuPhos环氧酮重排和分子内1,6-共轭加成完成，14步自sclareolide。

5. Total synthesis of rearranged limonoids（重排柠檬苦素全合成）
5.1 Yang and Chen's total synthesis of haperforin G (2020)
haperforin G首次全合成，Co催化Pauson–Khand构建D环，可见光光氧化还原Ir催化烷基自由基交叉偶联连接片段，分子内aldol缩合。
5.2 Ding and Xuan's total synthesis of phragmalin and khayanolide-type limonoids (2024)
krishnolide F、khayseneganin F及moluccensins G/H的发散全合成，torquoselective interrupted Nazarov、Liebeskind–Srogl、NHC（N-heterocyclic carbene, NHC）benzoin和双向acyloin重排为关键，并支持生物遗传转化。
5.3 Newhouse's total synthesis of phragmalin-type limonoids (2025)
thaigranatin P、erythrocarpines M/L及thaigranatin V，SmI₂介导还原偶联构建笼状三环癸烷，cuprate加成/三氟甲磺酸酯化/Heck、Kwon氢脱烯基化、1,4-共轭加成和1,6-还原。

6. Total synthesis of limonoid alkaloids（柠檬苦素生物碱全合成）
6.1 Newhouse's total synthesis of xylogranatopyridine B (2018)
xylogranatopyridine B的11步不对称全合成，修饰Liebeskind吡啶合成、Chan-Lam C–N、6π电环化/芳构化和Birman酰化动力学拆分。
6.2 Newhouse's total synthesis of granatumine A (2019)
granatumine A的10步全合成，Knoevenagel缩合/oxa-6π电环化构建2H-吡喃，pyran-to-pyridine互变；合成数据修正xylogranatin F结构误判。

7. Conclusion and outlook（结论与展望）
近十年范式转向汇聚片段偶联、生物催化C–H氧化和自由基成键，显著缩短路线；但多数天然产物仍未合成，可放大性和生物评价滞后。未来化学酶法平台与发散合成有望拓展柠檬苦素骨架获取及功能研究。