无添加剂水相偶氮偶联反应高效合成偶氮芳烃

《RSC Advances》：Additive-free aqueous azo coupling for the efficient synthesis of azoarenesOpen Access

　　

：研究人员开发了一种简单高效的无添加剂（additive-free）偶氮芳烃（azoarenes）合成方案，该方案通过芳香重氮盐（diazonium salts）与苯胺（anilines）在水中直接进行偶氮偶联反应，无需任何添加剂。该方法具有广泛的底物适用范围、优异的官能团耐受性以及良好的可放大性。

论文解读：无添加剂水相偶氮偶联反应高效合成偶氮芳烃

一、研究背景与问题提出

偶氮芳烃（azoarenes）是一类重要的含氮芳香化合物，在染料和颜料、食品添加剂、治疗药物、分析指示剂、分子开关、液晶材料、光学材料以及功能聚合物等领域具有广泛应用。经典的偶氮芳烃合成方法主要依赖于芳香重氮盐与富电子芳香化合物之间的偶氮偶联反应。此外，研究者还发展了其他多种合成途径，包括Mills反应、Wallach反应、硝基芳烃还原偶联、苯胺氧化偶联、芳基肼脱氢、金属催化交叉偶联、电化学合成、光化学转化以及流动化学工艺等。然而，这些方法往往存在一个或多个缺陷，例如需要使用化学计量的氧化剂或还原剂、过渡金属催化剂、苛刻的反应条件、较长的反应时间或复杂的纯化步骤。因此，偶氮偶联反应仍是目前最实用且最具工业应用价值的方法。但传统偶氮偶联反应通常需要严格控制酸性或碱性条件，并需要使用添加剂来调控偶联过程。

水因其低成本、环境友好性以及独特的氢键性质，已成为极具吸引力的反应介质。此外，许多偶氮芳烃在水中的溶解度较差，这使得产物可以通过简单过滤直接分离。尽管具有这些固有优势，大多数水相偶氮偶联反应仍需要添加剂、pH调节或缓冲体系才能获得令人满意的效率和选择性。因此，从实用性和绿色化学的角度来看，开发一种简单且无添加剂的水相偶氮偶联方案仍然非常必要。

二、研究内容与总体结论

研究人员报道了一种操作简便的偶氮芳烃合成方法，通过芳香重氮盐与苯胺在水中直接进行偶氮偶联反应，整个过程无需任何添加剂。该反应在室温条件下即可高效进行，若产物为固体则可通过过滤直接分离，为结构多样的偶氮芳烃提供了一种实用、环境友好且可放大的合成途径。该方案具有广泛的底物适用范围和优异的官能团耐受性，并已通过放大实验验证了其合成实用性。

三、关键技术方法

研究人员以芳香重氮盐1a与苯胺2a作为模型底物进行条件优化。在无添加剂的条件下，系统评估了多种有机溶剂，确定重氮盐与苯胺的最佳摩尔比为1.1:1。DMSO作为溶剂时效果优于DMF，1小时内即可获得优异产率。值得注意的是，当反应直接在纯水中进行时，1小时后仅通过过滤即可获得82%的分离产率，无需有机溶剂、添加剂和色谱纯化。这一结果表明水不仅作为绿色反应介质，还极大简化了产物分离过程。研究人员还通过自由基捕获实验（使用TEMPO或BHT）排除了自由基链式反应途径，确认该反应遵循经典亲电芳香取代机理。

四、研究结果

1. 1.
   溶剂筛选与条件优化：研究人员通过对比DMF、DMSO、1,4-二氧六环、DCE、MeCN、H?O、MeOH和EtOH等溶剂，发现水作为反应介质时效果最佳，1小时内通过简单过滤即可获得82%的分离产率。DMSO虽也能获得优异转化率，但产物分离需要稀释后柱色谱纯化，直接过滤会使产率降至76%。
2. 2.
   重氮盐底物适用范围：多种芳香重氮盐均能顺利参与偶联反应。卤素取代底物以中等至良好产率获得相应偶氮芳烃3a-3g；未取代和烷基取代的重氮盐表现出更高反应活性，以良好至优异产率提供产物3h-3j；甲氧基取代底物因芳环电子密度增加导致产率降低；萘基重氮盐以71%产率得到3l；含氰基、乙酰基、酯基和硝基的缺电子底物均顺利反应；双卤代和多取代底物均以良好至优异产率获得目标产物。
3. 3.
   亲核偶联底物适用范围：N,N-二甲基苯胺与N,N-二乙基苯胺均能顺利偶联，产率相当。吗啉、腈基和羟基等官能团均被良好耐受，以优异产率获得产物3z-3ab。苯胺环上的额外取代对反应结果影响较小，产物3ac以86%产率获得。1,3-二甲氧基苯以中等产率提供相应偶氮芳烃3ad。但该方法未能扩展至其他非苯胺类富电子芳烃和杂芳烃。
4. 4.
   放大反应实验：研究人员选取底物3a和3q进行放大实验，均获得可比的产率，验证了该方法的可放大性和合成适用性。
5. 5.
   机理研究：自由基捕获实验表明，在TEMPO或BHT存在下反应产率无明显下降，排除了自由基链式途径。据此提出经典亲电芳香取代机理：弱亲电性的重氮阳离子进攻苯胺的富电子芳环，生成带正电荷的σ-络合物（Wheland中间体）。该带电中间体的稳定性和寿命主要受溶剂介电常数（ε）调控。水体系的高效性主要归因于水极高的介电常数（ε≈80），能够对带正电荷的σ-络合物提供优异的静电稳定化作用，延长其寿命并促进后续去质子化/芳构化步骤。这一解释与甲醇（ε≈33）和乙醇（ε≈25）的产率趋势一致。在DMSO（ε≈47）中，反应受益于适度的静电稳定化以及亚砜氧作为氢键受体的内在碱性，有助于σ-络合物的去质子化。

五、结论

总之，研究人员开发了一种简单、高效且环境友好的偶氮芳烃合成方案，通过芳香重氮盐与苯胺在水中进行无添加剂偶氮偶联反应实现。与传统偶氮偶联反应通常需要酸、碱、缓冲剂或其他添加剂来调控反应介质不同，本方法在纯水中即可顺利进行，提供了一种实用的替代方案。纯水有利于产物分离，使目标偶氮芳烃（若为固体）可直接通过简单过滤获得。该方案具有广泛的底物适用范围和优异的官能团耐受性，可容纳多种富电子、缺电子、卤代和多取代芳香重氮盐以及多样的苯胺衍生物。此外，放大实验的成功使该策略在实际应用中具有吸引力。