《Ophthalmology and Therapy》：Retinal Microvascular Morphometry in Recreational Athletes Using Anabolic–Androgenic Steroids: A Cross-Sectional Study
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摘要
引言：合成代谢雄性类固醇（anabolic–androgenic steroids, AAS）的非法使用在娱乐性运动员中较为普遍，并与心血管并发症和过早死亡相关。然而，其对微血管的影响尚未得到量化。视网膜可无创地反映全身微血管状态，且视网膜血管形态学测量
摘要
引言：合成代谢雄性类固醇（anabolic–androgenic steroids, AAS）的非法使用在娱乐性运动员中较为普遍，并与心血管并发症和过早死亡相关。然而，其对微血管的影响尚未得到量化。视网膜可无创地反映全身微血管状态，且视网膜血管形态学测量已被证实与心血管事件的发生相关。
方法：研究人员开展了一项横断面研究，纳入来自丹麦健身兴奋剂（Fitness Doping in Denmark）研究的151名娱乐性运动员，其中包括74名正在使用AAS者、26名入组前已停用AAS至少3个月的前使用者，以及51名年龄和性别匹配且终生无AAS暴露史的对照组。采用半自动化软件对视盘居中眼底照片进行分析，获得动静脉比值（arteriovenous ratio, AVR）、视网膜中央小动脉和小静脉等效径（central retinal arteriolar and venular equivalents, CRAE/CRVE）、小动脉和小静脉分形维数（fractal dimension）以及小动脉和小静脉迂曲度（tortuosity）。通过多变量线性回归模型评估当前AAS使用和终生累积AAS暴露与视网膜血管形态学之间的关联，模型调整了年龄、性别和体脂百分比。
结果：在多变量模型中，当前使用者的小动脉分形维数低于对照组（1.12 vs. 1.16，P < 0.05）和前使用者（1.12 vs. 1.18，P < 0.05），且其AVR低于对照组（0.67 vs. 0.70，P < 0.05）。前使用者与对照组在任何视网膜指标上均无差异。终生累积AAS暴露与任何结局均无独立关联。
结论：经调整后，当前AAS使用与较低的小动脉分形维数和较低的AVR相关。这些差异在前使用者中消失，且与累积暴露时长无关。横断面设计无法确定这些差异的预后意义。
试验注册：ClinicalTrials.gov标识号NCT05178537。
一、研究背景与意义
合成代谢雄性类固醇（anabolic–androgenic steroids, AAS）的非法使用在娱乐性运动员中是一个公认的问题，一般人群中的终生患病率估计男性为6.4%、女性为1.6%。长期使用AAS具有充分记录的心血管风险，已有研究证实累积AAS暴露与娱乐性运动员的冠状动脉钙化和心室功能障碍独立相关。然而，AAS使用对微血管的影响此前尚未被量化。AAS使用者表现出致动脉粥样硬化性血脂异常、内皮功能障碍、动脉僵硬度增加和促血栓状态，这些因素均可能造成微循环损伤。视网膜为全身微血管系统提供了无创的观察窗口，视网膜血管形态学测量是量化早期微血管损伤的已验证方法。特定的指标，如较低的动静脉比值（arteriovenous ratio, AVR）和改变的分形维数，提示早期微血管功能障碍并可预测心血管事件的发生。此前尚无观察性研究调查AAS使用者的视网膜微血管结构改变。因此，研究人员旨在探讨当前AAS使用和终生累积AAS暴露与视网膜微血管形态学的独立关联，以此作为娱乐性运动员全身微血管状态的代理指标。
二、研究设计与主要技术方法
本研究为横断面设计，数据来源于丹麦健身兴奋剂（Fitness Doping in Denmark, FIDO-DK）研究，该研究是一项针对丹麦成年娱乐性男女运动员的国家级观察性研究。本子研究基于2022年3月至12月在欧登塞大学医院入组的164名参与者的试点队列，最终纳入151名受试者，分为三组：当前AAS使用者（n=74）、前AAS使用者（n=26，停用至少3个月）和年龄与性别匹配且终生无AAS暴露的对照组（n=51）。主要技术方法包括：通过问卷收集自我报告的AAS使用史以计算终生累积使用时长；使用尿样类固醇代谢物检测和血清激素测量验证AAS使用状态；使用数字视网膜相机（Topcon TRC-50DX）在散瞳后采集视盘居中彩色眼底照片，右眼用于主要分析；由对受试者特征（包括AAS状态）不知情的训练有素的评分者使用半自动化软件VAMPIRE-WEB（Vessel Assessment and Measurement Platform for Images of the Retina，邓迪大学和爱丁堡大学）分析视网膜血管形态学，包括AVR、视网膜中央小动脉和小静脉等效径（CRAE/CRVE）、小动脉和小静脉分形维数及迂曲度；采用单因素和多因素线性回归分析（调整年龄、性别和体脂百分比）评估AAS使用状态和累积暴露与视网膜指标的关系。
三、研究结果
基线特征：三组年龄和性别分布相似。当前AAS使用者的BMI（29.1 vs. 25.1 kg/m2）和肌肉百分比（41.2% vs. 36.3%）高于对照组，体脂百分比更低（15.1% vs. 21.9%）。当前使用者的收缩压（137 mmHg）高于前使用者（123 mmHg）和对照组（132 mmHg）。当前和前AAS使用者的每周运动量均高于对照组（10.5和10.2 vs. 5.0小时/周）。AAS暴露者的中位终生累积使用时长在当前使用者（2.2年，IQR 1.2–9.8）和前使用者（2.2年，IQR 1.0–5.5）中相似。
视网膜血管特征与AAS使用状态：在未调整分析中，当前AAS使用者的小动脉分形维数低于前使用者（1.13 vs. 1.17，P=0.009），其余视网膜指标在三组间无显著差异。在多变量分析（调整年龄、性别和体脂百分比）中，当前使用者的调整后小动脉分形维数低于对照组（1.12 vs. 1.16，P<0.05）和前使用者（1.12 vs. 1.18，P<0.05），调整后AVR也低于对照组（0.67 vs. 0.70，P<0.05）。前使用者与对照组在所有视网膜指标上均无差异。CRAE、CRVE、小静脉分形维数和视网膜迂曲度在三组间均无显著差异。
剂量-反应分析：未调整分析显示较长的累积AAS暴露与较低的AVR（β=?0.012/10年；95% CI ?0.023至0.000）和较低的小静脉迂曲度（β=?0.197/10年；95% CI ?0.390至?0.005）相关，但两者在调整后均失去统计学显著性。小动脉迂曲度、血管径和分形维数与累积AAS暴露在粗分析和调整分析中均无关联。
四、讨论与结论
这是首个同时考察当前AAS使用和终生累积AAS暴露与视网膜微血管形态学关系的研究。既往相关文献仅限于视网膜静脉阻塞等血栓事件的病例报告，以及一项在跨性别男性中观察到的外源性睾酮使用者毛细血管密度降低的OCTA研究，后者与本研究观察到的当前使用者较低的小动脉分形维数一致。研究结果与AAS使用者已知的血管表型相符：内皮功能障碍和血脂异常减少一氧化氮介导的血管舒张并促进小动脉重塑，而AAS使用者中升高的血细胞比容和血液黏度会使小静脉增宽，两者均降低AVR；持续的小动脉收缩和灌注减少导致最小血管分支的丢失，从而降低分形维数。既往研究已将较低的视网膜分形维数与高血压、心力衰竭、肾衰竭和全因死亡率相关联，较低的AVR与卒中和高血压的发生相关。本研究中观察到的差异方向与这些报道一致，但绝对减小幅度有限，且队列中未记录心血管事件。当前使用者收缩压升高可能由AAS使用期间利钠肽受抑、醛固酮和去甲肾上腺素升高所致，而小动脉径和AVR对血压敏感，但研究设计无法区分AAS的直接血管效应与经血压介导的效应。前使用者与小动脉分形维数方面与对照组的相似性可能反映停药后血管功能的快速恢复，也可能存在选择偏倚。研究的优势包括三个不同的暴露组设计、当前与前使用者相似的运动量、单中心标准化视网膜成像、评分者对AAS暴露状态设盲以及较高的评分者内信度。局限性包括横断面设计无法推断因果关系、累积暴露为自我报告且缺乏剂量强度等粒度信息、前使用者样本量较小且停药时间异质性大、可能存在的健康使用者效应、CRAE/CRVE以像素表示未校正屈光不正和眼轴长度、未记录饮食变量、多重检验未校正以及观察性研究固有的残余混杂。
结论：在这项针对娱乐性运动员的横断面研究中，研究结果提示在调整年龄、性别和体脂百分比后，当前AAS使用与较低的小动脉分形维数和较低的AVR相关。前使用者与对照组在所有视网膜指标上均无差异，且终生累积AAS暴露与任何视网膜结局均无独立关联。这些发现不能确立因果关系，需要纵向研究来确认这些关联并确定这些视网膜改变是否具有预后意义。
