初治糖尿病性黄斑水肿一线应用阿柏西普8 mg的真实世界纵向结局

《Ophthalmology and Therapy》：Real-World Longitudinal Outcomes of First-Line Aflibercept 8 mg for Treatment-Na?ve Diabetic Macular Edema

　　

**摘要**

**引言**：研究人员旨在评估常规临床实践中接受阿柏西普8 mg治疗的初治糖尿病性黄斑水肿（DME）眼的纵向视觉及解剖学结局。

**方法**：研究纳入在观察与计划（observe-and-plan）方案下接受阿柏西普8 mg作为一线治疗的初治DME眼。研究人员对病历进行回顾性审查，收集最佳矫正视力（BCVA）、中央视网膜厚度（CRT）及随访就诊数据。采用含随机效应的线性混合效应模型分析BCVA和CRT的纵向变化，以处理重复测量数据的相关性。分析限于基线后前300天。

**结果**：共77例患者的95只眼符合评估条件。在线性混合效应模型中，第300天时估计边际平均BCVA改善3.6个ETDRS字母（95% CI 1.7–5.6），其中基线BCVA ≤ 60个ETDRS字母的眼获得16.2个ETDRS字母增益（95% CI 12.2–20.1）。在混合效应模型中，第300天时平均CRT下降84.9 μm（95% CI ?103.1至?66.6），而重度DME（基线CRT ≥ 400 μm）眼实现170.1 μm的CRT下降（95% CI ?199.2至?141.1）。中心累及黄斑水肿的估计边际概率在第90天为0.70（95% CI 0.55–0.82），第180天为0.65（95% CI 0.51–0.77），第300天为0.76（95% CI 0.62–0.86）。第300天时最后一次完成注射间隔的中位数为5.1周（IQR 4.1–6.3周）。未报告不良事件。

**结论**：阿柏西普8 mg带来有临床意义的BCVA改善及显著的CRT降低。中心累及黄斑水肿的估计边际概率提示在治疗前300天内需要持续治疗。该研究强调亟需开发真实世界策略以实现长注射间隔。

**论文解读：初治糖尿病性黄斑水肿一线应用阿柏西普8 mg的真实世界纵向结局**

**一、研究背景与目的**

糖尿病（DM）是全球日益严重的健康问题，患病率持续上升。糖尿病视网膜病变是DM常见的微血管并发症，而糖尿病性黄斑水肿（DME）可发生在糖尿病视网膜病变的任一阶段。尽管DM的管理水平随时间有所提高，DME仍然是工作年龄人群不可逆视力丧失的主要原因之一。DME的发病机制涉及血管内皮生长因子（VEGF）的上调及炎症反应，导致血-视网膜屏障破坏，黄斑区液体积聚。

尽管玻璃体腔内抗VEGF治疗取得了良好结局，DME的管理仍面临沉重的治疗负担，患者需频繁注射和随访，每年通常超过25次医疗系统就诊。阿柏西普8 mg是一种新型制剂，剂量和体积均高于已确立的2 mg制剂（70 μL的114.3 mg/mL对比50 μL的40 mg/mL）。虽然在PHOTON试验中已证实阿柏西普8 mg的良好结局，但其真实世界证据仍然有限，且主要集中在从其他抗VEGF药物转换治疗的眼，针对初治眼的证据相对不足。由于临床试验采用严格标准，其结果难以直接外推至日常临床实践，因此生成阿柏西普8 mg的真实世界数据至关重要，以评估更高剂量是否具有减轻治疗负担的潜力。本研究旨在评估常规临床实践中以阿柏西普8 mg作为一线疗法治疗初治DME眼的纵向视觉和解剖学结局。

**二、研究设计与方法概述**

这是一项基于患者登记库的真实世界队列研究，在丹麦奥尔堡大学医院眼科开展。研究人员通过丹麦中央个人登记号（CPR）系统，在REDCap 15.5.15平台上收集2024年5月至2026年1月期间的就诊数据。纳入标准为2023年1月1日至2025年4月1日期间具有相关ICD-10诊断编码（包括DH360、DH360H、DH360J、DH360K）及手术编码（KCKD05和KCKD05B）的初治DME眼，这些眼在观察窗口内以阿柏西普8 mg作为一线治疗启动。初治定义为无既往抗VEGF治疗、地塞米松玻璃体腔内植入物或眼周皮质类固醇注射史，允许既往局灶激光和全视网膜光凝。共77例患者的95只眼符合条件。数据采集包括病历回顾和扫频源光学相干断层扫描（SS-OCT）检查，由经验丰富的视网膜专家和独立评审者共同完成。主要结局为BCVA，次要结局包括CRT、中心累及黄斑水肿概率及最后一次完成治疗间隔。统计学方法采用线性混合效应模型分析BCVA和CRT纵向变化，使用自然三次样条灵活建模时间效应，包含患者及眼嵌套于患者的随机截距；中心累及黄斑水肿概率采用广义线性混合效应模型（二项分布、logit连接函数）分析。分析限于基线后300天。

**三、研究结果**

**基线特征**：共77例患者的95只眼符合纳入标准，第180天有90只眼具有随访数据，第300天为67只眼。平均注射次数在180天时为4.5次，300天时为6.25次。基线CRT较高的患者更可能在第300天仍留在队列中（395.0 ± 117.0 μm对比333.0 ± 75.0 μm，p < 0.001）。

**BCVA结局**：线性混合效应模型显示，第180天时BCVA估计边际平均变化为增加4.1个ETDRS字母（95% CI 2.2–6.0；p < 0.001），第300天时为增加3.6个ETDRS字母（95% CI 1.7–5.6；p < 0.001）。估计边际平均BCVA从基线的69.2个字母提高至第180天的73.2个字母，并在第300天维持在72.8个字母。基线BCVA ≤ 60个ETDRS字母的眼，第180天估计边际平均变化为增加14.6个字母，第300天进一步增至16.2个字母（95% CI 12.2–20.1），达到71.7个字母。

**CRT结局**：估计边际平均CRT从基线变化在第180天为?103.2 μm（95% CI ?120.8至?85.6；p < 0.001），第300天为?84.9 μm（95% CI ?103.1至?66.6；p < 0.001）。基线CRT ≥ 400 μm的重度DME眼，第180天CRT下降?207.2 μm（95% CI ?235.4至?179.0；p < 0.001），第300天下降?170.1 μm（95% CI ?199.2至?141.1；p < 0.001），估计边际平均CRT从基线512.1 μm降至180天304.9 μm和300天341.9 μm。

**中心累及黄斑水肿概率**：估计边际概率在第90天为0.70（95% CI 0.55–0.82），第180天为0.65（95% CI 0.51–0.77），第300天为0.76（95% CI 0.62–0.86）。

**治疗间隔与安全性**：第300天时最后一次完成注射间隔的中位数为5.1周（IQR 4.1–6.3周）。持续治疗眼（n = 48）达到中位间隔6.0周，而治疗暂停眼（n = 19）为5.0周。未报告不良事件。

**四、讨论与结论**

讨论部分指出，本研究提供了阿柏西普8 mg在初治DME眼中的真实世界临床证据。与PHOTON试验相比，本队列基线BCVA较高（68.8 ± 9.3对比61.4–63.6个字母）且基线CRT较低（376.9 ± 9.3 μm对比449.1–460.3 μm），这可能是总体BCVA增益较低的原因。然而，按基线BCVA和CRT分层后，结果不劣于PHOTON：基线BCVA ≤ 60的眼获得16.2个字母增益，较PHOTON平均增益多约一行；重度DME眼的CRT下降与PHOTON相似。混合模型显示BCVA在第180天达到峰值、CRT降至最低，可能原因包括观察与计划方案允许负荷治疗后暂停治疗导致水肿复发，以及重度DME早期需强化治疗。

研究者强调，中心累及黄斑水肿的高概率提示负荷后需要持续治疗而非治疗暂停，也提示在治疗失败时需考虑替代策略。玻璃体腔内注射抗VEGF治疗主要针对VEGF通路，而DME由多因素驱动，其他蛋白独立于VEGF参与水肿形成。亚视网膜液在负荷治疗后几乎消除，这可能提示眼内VEGF负荷成功降低。真实世界中位治疗间隔明显短于PHOTON试验中随机分配的12周或16周间隔，可能原因包括：观察与计划方案允许负荷后治疗暂停，延迟了间隔延长；双侧疾病患者以病情较重眼决定双眼治疗间隔；系列注射模式限制了调整间隔的机会。

局限性方面，治疗继续或暂停基于临床判断，无法区分治疗成功或治疗失败，存在适应证混杂，限制因果推断。失访率较高，混合模型估计值越来越多地反映仍在积极治疗和观察中的患者结局，可能不能完全代表整个基线队列。然而，这种结构反映了常规真实世界临床实践，能提供标准治疗下视觉和解剖学结局的临床相关信息。

结论：这项观察性研究评估了以阿柏西普8 mg作为一线治疗的初治DME眼。估计结果主要反映仍在随访和积极治疗中患者的结局。研究实现了有意义的BCVA改善和CRT降低，包括重度DME的良好解剖学结局。第90天和第180天黄斑水肿的估计概率提示总体上需要持续治疗而非治疗暂停。混合模型估计BCVA在第180天达峰、CRT降至最低，提示此后应避免治疗不足。持久性结局强调了在真实世界中实现长治疗间隔策略的重要性。