《Pediatric Drugs》：Management of Pediatric Chronic Spontaneous Urticaria: Current Evidence and Emerging Therapies
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儿童慢性自发性荨麻疹（pediatric chronic spontaneous urticaria, CSU）是一种异质性、肥大细胞（mast cell）驱动的炎症性疾病，以反复发作的瘙痒性风团、血管性水肿（angioedema）或两者并存并持续超过6周为特
儿童慢性自发性荨麻疹（pediatric chronic spontaneous urticaria, CSU）是一种异质性、肥大细胞（mast cell）驱动的炎症性疾病，以反复发作的瘙痒性风团、血管性水肿（angioedema）或两者并存并持续超过6周为特征，对患者及其家庭的生活质量产生显著影响。尽管大多数患儿通过第二代H1抗组胺药（second-generation H1-antihistamines, sgAHs）可获得疾病控制，但仍有相当比例的患者在剂量递增后症状持续存在，需要进一步治疗。基于对PubMed/MEDLINE、Google Scholar、ClinicalTrials.gov及监管来源的结构化检索（覆盖2010年至2026年发表文献），本叙述性综述综合了儿童慢性自发性荨麻疹已确立和新兴治疗方案的现有证据，特别关注年龄特异性疗效、安全性、监管状态、实际治疗定位以及成人证据向儿科实践的转化。奥马珠单抗（omalizumab）仍是青少年（年龄≥12岁）中证据最充分的二线生物制剂。度普利尤单抗（dupilumab）近期基于成人和青少年试验的药代动力学（pharmacokinetic）外推获批用于年龄≥2岁的儿童，是抗组胺药难治性慢性自发性荨麻疹低龄患儿可用的首个生物制剂。新兴疗法——包括Bruton酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase, BTK）抑制剂（瑞米布替尼[remibrutinib]，现已获美国食品药品监督管理局[US Food and Drug Administration]和欧盟委员会[European Commission]批准用于成人）、抗KIT抗体（巴佐利单抗[barzolvolimab]）以及Mas相关G蛋白偶联受体X2（Mas-related G-protein coupled receptor X2, MRGPRX2）拮抗剂——正在扩展治疗范式，尽管儿科数据仍然有限。研究人员还提出了一种整合当前监管批准、证据质量和年龄特异性安全性考量的年龄适应性治疗算法。自2岁起即可获得获批生物制剂治疗标志着这一快速发展领域的范式转变；然而，专门的儿科试验、用于内型（endotype）指导治疗的经验证生物标志物以及儿童长期安全性数据仍然是关键的未满足需求。
**1 引言**
儿童慢性自发性荨麻疹（CSU）是一种以反复风团、血管性水肿或两者并存并持续超过6周为特征的慢性炎症性皮肤病，在无明显外源性触发因素下发生。儿童慢性荨麻疹的患病率估计为0.1%–0.3%，年龄分布呈双峰模式。缓解率在1年时约10%–32%，5年时约38%–72%。发病机制以肥大细胞异常激活为核心，包括IgE介导的I型自身变态反应及IgG/IgM自身抗体介导的IIb型自身免疫过程。第二代H1抗组胺药（sgAHs）虽对许多患者有效，但高达50%的患者在剂量递增后仍有症状。奥马珠单抗（omalizumab）自2014年获批用于≥12岁青少年，度普利尤单抗（dupilumab）于2026年获批用于≥2岁儿童。
**2 文献检索**
本综述为结构化叙述性综合，检索PubMed/MEDLINE和Google Scholar（2010年1月至2026年4月），并检索美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局等监管数据库及ClinicalTrials.gov。纳入标准包括儿科或青少年CSU的随机对照试验（RCTs）、开放标签延伸研究、荟萃分析、系统评价、观察性研究、病例系列，以及无儿科数据时成人新兴治疗的晚期研究。未生成PRISMA流程图。
**3 儿童CSU靶向治疗的病理生理学依据**
CSU主要由皮肤肥大细胞异常激活驱动，脱颗粒释放组胺、白三烯、前列腺素、蛋白酶和细胞因子。上游机制包括经FcεRI的IgE介导激活（I型自身变态反应，IgE自身抗体靶向甲状腺过氧化物酶等自身抗原）及针对IgE或FcεRI的IgG/IgM自身抗体（IIb型自身免疫）。非IgE介导激活涉及MRGPRX2通路。白细胞介素（IL）-4和IL-13促进IgE类别转换并上调FcεRI表达，增强肥大细胞反应性。IL-31/OSMRβ通路介导瘙痒放大。这些异质性机制支持内型（endotype）指导的治疗选择。
**4 疾病活动性、控制与负担评估**
评估应包含疾病活动性、疾病控制和疾病相关影响三个互补维度。7天荨麻疹活动性评分（UAS7）前瞻性评估每日风团数和瘙痒强度，荨麻疹控制测试（UCT）回顾性评估4周疾病控制，两者均在儿童CSU中得到验证。儿童皮肤病生活质量指数适用于儿童慢性荨麻疹但非CSU特异性。多数荨麻疹和血管性水肿特异性患者报告结局指标主要在成人中验证，其测量属性和年龄适宜阈值尚未在儿童中确立。代理报告可能无法充分捕捉瘙痒、睡眠障碍、尴尬、焦虑等主观表现。开发经验证的儿科CSU特异性生活质量及家庭影响工具仍是重要未满足需求。
**5 儿童CSU当前标准与高级治疗**
**5.1 第二代H1抗组胺药**
sgAHs是各年龄组CSU的一线治疗。应规律给药而非按需，选择需考虑年龄、剂型、给药方案、既往反应、耐受性、共病及当地批准状态。国际指南推荐将单一sgAH剂量递增至标准剂量的4倍。儿科观察数据主要支持剂量加倍的安全性和潜在获益；低龄儿童进一步递增需专科个体化，青少年可按指南逐步增至4倍。
**5.2 全身性糖皮质激素**
推荐在严重发作时短期（3–10天）作为补救治疗。长期或反复使用在儿童中因生长抑制、代谢紊乱和免疫抑制风险而强烈不推荐。
**5.3 白三烯受体拮抗剂**
未经批准用于CSU。系统评价和荟萃分析显示加用此类药物仅提供有限的荨麻疹活动性改善。孟鲁司特（montelukast）存在FDA黑框警告（严重神经精神事件）。国际指南不推荐其作为标准CSU治疗。
**5.4 奥马珠单抗**
奥马珠单抗是人源化mAb，通过结合游离IgE并下调肥大细胞和嗜碱性粒细胞FcεRI表达而减少细胞释放性。关键III期试验（ASTERIA I/II、GLACIAL）确立300 mg每4周给药方案为最有效方案，完全缓解率（UAS7=0）为33.7%–44.3%，过敏性休克风险约0.1%。该药在≥12岁青少年中获批，<12岁使用属超说明书。一项14项观察性研究的荟萃分析报告总缓解率88.0%。生物类似药奥马珠单抗-igec已获批用于相同CSU适应证。
**5.5 度普利尤单抗**
度普利尤单抗为靶向IL-4受体α亚基的全人源mAb，同时抑制IL-4和IL-13信号。III期LIBERTY-CSU CUPID研究中，Study A（抗IgE初治）显示UAS7较安慰剂显著降低8.5分；Study B未达到多重性校正的主要终点；Study C确证疗效。该药于2025年4月获批≥12岁，2026年4月扩展至≥2岁儿童。儿科适应证主要基于成人/青少年试验疗效外推及药代动力学桥接数据，CUPIDKids研究为单臂、以药代动力学和安全性为主要目的的III期研究。欧盟适应证限于抗IgE初治患者。
**5.6 环孢素**
环孢素A是钙调神经磷酸酶抑制剂。荟萃分析显示4周UAS7较对照组改善17.89分，但不良事件发生率为6%–57%，包括高血压、血清肌酐升高、恶心、多毛和感染，是有效性与不良事件负担并存最强的药物。儿科数据限于小样本病例系列。指南将其定位为抗组胺药和生物制剂失败后的超说明书三线选择。
**6 儿童CSU新兴生物治疗**
**6.1 新一代抗IgE治疗**
Ligelizumab虽在IIb期显示72 mg完全缓解率优于奥马珠单抗（44% vs 26%），但III期PEARL 1/2试验未证实优效性，CSU开发已终止。UB-221保留结合CD23结合IgE的能力，I期显示剂量依赖性UAS7降低，II期已启动。其他抗IgE策略（quilizumab、lesigercept）均未在注册研究中显示持续优效。
**6.2 超越度普利尤单抗的2型炎症靶向治疗**
Tezepelumab（抗胸腺基质淋巴细胞生成素）的IIb期INCEPTION研究未达到总体人群主要终点，但在抗IgE初治、基线IgE<40 IU/mL且病程较长的亚组中观察到停药后持续的UAS7降低，提示潜在疾病修饰效应。Vixarelimab（抗OSMRβ）和nemolizumab（抗IL-31受体A）在CSU中缺乏公布的对照数据。抗IL-5药物（mepolizumab、reslizumab、benralizumab）仅有病例报告，ARROYO研究因缺乏疗效终止。
**6.3 非2型细胞因子靶向治疗**
Canakinumab（抗IL-1β）在II期交叉试验中未显示优于安慰剂。Secukinumab（抗IL-17A）和tildrakizumab（抗IL-23）仅见于小样本非对照研究，需对照试验验证。
**6.4 肥大细胞靶向治疗**
Barzolvolimab（CDX-0159）是人源化抗KIT（CD117）mAb，可诱导深度持久肥大细胞耗竭。Ib期试验中71%的成人抗组胺药难治性CSU患者达到疾病良好控制（UAS7≤6），57%完全缓解；II期研究确证疗效，完全缓解率22.9%–51.1% vs 安慰剂6.4%。安全性信号包括荨麻疹、毛发颜色改变（约14%）、中性粒细胞减少（约9%）和皮肤色素减退，这些与KIT在黑色素细胞生物学和造血中的作用相关，对儿科转化尤为重要。抗Siglec-8的lirentelimab因IIb期MAVERICK试验缺乏疗效而终止开发。
**7 小分子抑制剂：未来口服选择**
**7.1 BTK抑制剂**
BTK是FcεRI介导肥大细胞和嗜碱性粒细胞激活及B细胞受体信号的关键激酶。Fenebrutinib因转氨酶升高的肝毒性信号终止开发。Remibrutinib是共价不可逆BTK抑制剂，IIb期显示第1周即出现快速UAS7降低，III期REMIX-1/2确证12周完全缓解率31.1% vs 10.5%和27.9% vs 6.5%，疗效持续至52周；该药于2025年9月获FDA批准、2026年4月获欧盟委员会批准，成为首个CSU口服靶向治疗。青少年III期试验（≥12岁至<18岁）正在进行。Rilzabrutinib在II期试验中显著改善成人CSU的瘙痒严重度评分和UAS7，无儿科数据。
**7.2 JAK抑制剂**
Ruxolitinib（JAK1/2）和tofacitinib（JAK1/3）仅有成人难治性病例系列支持。Povorcitinib和TLL-018的II–III期试验在成人中持续推进。JAK抑制剂在儿科CSU中无研究数据，感染、恶性肿瘤、血栓和心血管事件等安全性问题构成儿科应用的主要顾虑。
**7.3 MRGPRX2拮抗剂**
MRGPRX2介导非IgE依赖性肥大细胞激活并在CSU皮损中上调。EVO756处于IIb期开发，EP262已终止。目前无任何MRGPRX2拮抗剂在CSU中的临床疗效数据，亦无儿科研究。
**8 提出的年龄适应性治疗算法**
**8.1 各年龄组一线治疗**
sgAHs规律给药，2–4周控制不佳时递增剂量。2–11岁儿童剂量加倍证据最强，进一步递增应个体化并在专科医疗中实施；青少年可依据国际指南逐步增至4倍。
**8.2 ≥12岁青少年**
奥马珠单抗基于随机试验证据和长期临床经验仍是最确立和指南支持的选项，其生物类似药为获批替代选择。度普利尤单抗是抗IgE初治或伴2型共病青少年的获批附加替代方案，欧盟适应证限于抗IgE初治。环孢素可作为获批生物制剂后仍不受控的严重病例的第三线超说明书选择。Remibrutinib在青少年中仍为研究性，临床试验入组可考虑。
**8.3 2–11岁儿童**
度普利尤单抗是目前唯一获批的附加生物制剂，需向家属说明批准主要基于成人/青少年试验疗效外推及儿科药代动力学和安全性数据。奥马珠单抗为超说明书替代选择，需专科中心、个体化获益风险评估和共同决策。环孢素限于生物制剂治疗后仍不受控的精选病例。
**8.4 <2岁儿童**
无生物制剂获批。管理依赖年龄适合的sgAHs和专科评估，任何剂量递增需专科监督下个体化。度普利尤单抗或奥马珠单抗在此年龄组严格超说明书，仅限高度专科中心的例外情况。
**8.5 不确定性领域**
奥马珠单抗与度普利尤单抗缺乏头对头儿童试验，度普利尤单抗儿科批准基于药代动力学外推，缺乏经验证的内型指导生物标志物，以及先进治疗长期儿科安全性数据有限。Remibrutinib目前仅批准于成人，抗KIT治疗仅限于成人试验。
**9 结论**
儿童CSU治疗格局已被生物制剂的可用性显著改变。奥马珠单抗是青少年中证据最强的选择，度普利尤单抗获批至≥2岁标志着生物制剂首次进入低龄儿童领域。Remibrutinib作为首个口服靶向治疗获批，抗KIT治疗在成人中显示高完全缓解率。未满足需求包括专门儿科RCT、儿童特异性结局指标、经验证的内型指导生物标志物、长期安全性数据及获批生物制剂间的比较效果数据，未来策略应整合临床表型与分子谱分析以实现儿科CSU的精准医学。
