《Pharmaceutical Medicine》：Ataxia Therapeutics: A Comprehensive Overview of the Clinical Development Pipeline
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共济失调（ataxia）是一组异质性罕见神经疾病，其特征为运动协调与平衡的进行性损害，由广泛的遗传性、免疫介导性及退行性机制引起。尽管分子诊断与疾病表征领域取得了显著进展，有效的疾病靶向治疗仍然有限，目前omaveloxolone是唯一获批用于弗里德赖希共济失
共济失调（ataxia）是一组异质性罕见神经疾病，其特征为运动协调与平衡的进行性损害，由广泛的遗传性、免疫介导性及退行性机制引起。尽管分子诊断与疾病表征领域取得了显著进展，有效的疾病靶向治疗仍然有限，目前omaveloxolone是唯一获批用于弗里德赖希共济失调（Friedreich's ataxia, FA）的疗法。本综述基于截至2026年4月的国际临床试验注册库系统分析，对共济失调的临床药物开发管线（clinical drug development pipeline）提供了全面且最新的概述。研究人员共识别出154项干预性药理学试验，涉及66种治疗药物，涵盖1期至3期（phases 1–3）。当前大多数临床研究工作集中于症状治疗（symptomatic therapies）与支持治疗（supportive therapies），二者合计占管线的一半以上，并包含最具开发成熟度的项目。神经保护治疗（neuroprotective therapies）在试验中占相当比例，但迄今为止疗效结果不一。相比之下，疾病靶向策略（disease-targeted approaches），包括基因疗法（gene therapies）、反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides, ASOs）、细胞疗法（cell-based therapies）及蛋白质替代策略（protein replacement strategies），在管线中所占份额较小，且主要局限于早期开发阶段。超过半数的试验药物为重定位化合物（repurposed compounds），反映了在罕见病中加速治疗进展的务实策略。总体而言，共济失调的治疗格局正在扩大，但仍显碎片化，凸显了改善患者分层（patient stratification）、验证生物标志物（biomarkers）、协调注册库（registries）建设及加强国际合作的重要性，以促进新兴疗法成功转化至临床实践。
1. 引言
共济失调（ataxia）是以肌肉协调与平衡缺陷为特征的神经系统综合征，病理改变主要累及小脑，按病因分为遗传性、散发性与获得性三类，总体患病率约为每10万人15–20例。临床常用弗里德赖希共济失调评分量表（FARS）及其改良版（mFARS）、共济失调评估与评分量表（SARA）及国际合作共济失调评分量表（ICARS）进行评估，但这些量表在8岁以下儿童中敏感度受限，基于可穿戴传感器的定量运动分析正逐渐被采用。目前仅omaveloxolone获美国食品药品监督管理局（FDA）与欧洲药品管理局（EMA）批准用于弗里德赖希共济失调（FA），通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）通路发挥抗氧化与抗炎作用。标准化疾病注册库的建立对于共济失调研究与药物开发至关重要。
2. 检索策略与研究筛选
2.1 数据来源与检索策略
数据检索自ClinicalTrials.gov、欧盟临床试验注册库（EU Clinical Trials Register）及国际临床试验注册平台（ICTRP），纳入截至2026年4月20日所有以"ataxia"为索引词的试验。
2.2 纳入与排除标准
纳入1期、1/2期、2期、2/3期及3期的药理学干预试验；排除0期、4期、未报告分期、仅纳入健康个体、生物标志物准确性研究及非药理学干预（运动、生活方式、补充剂、医疗食品或医疗设备）的试验，并纳入所有报告状态（含终止、撤回及未知）。
2.3 试验分类
在缺乏标准化分类体系的情况下，依据试验注册库及申办方文件中报告的主要治疗原理，将药物分为疾病靶向治疗（disease-targeted therapies）、症状治疗（symptomatic therapies）、神经保护治疗（neuroprotective therapies）及支持治疗（supportive therapies）四大类，并通过DrugBank数据库交叉比对识别重定位药物。
3. 临床试验管线概述
共154项临床试验、66种药物，其中1期26项（21种药物）、2期82项（45种药物）、3期46项（21种药物）。支持治疗占总管线29%（45项、20种药物），症状治疗占28%（43项、18种药物），神经保护治疗占22%（34项、16种药物），疾病靶向治疗占21%（32项、12种药物）。
3.1 临床试验中共济失调的病因多样性
试验覆盖15种共济失调相关疾病，最常见的亚型为FA（69项试验）、脊髓小脑性共济失调（SCAs，43项）及共济失调-毛细血管扩张症（AT，16项）。FA试验以神经保护策略为主，SCAs试验以症状治疗为主，AT试验以支持治疗为主。部分试验使用"小脑性共济失调"等宽泛术语描述研究人群，导致队列异质性较大。
3.2 试验参与者
约38.3%的试验针对儿童期起病的疾病，50.7%仅纳入成人。全部试验共纳入8530名参与者，其中3期4558名、2期2592名、1期1520名。
3.3 1期试验
26项1期试验中约50%（13项）为疾病靶向治疗，涉及9种药物（7种基因疗法、1种干细胞疗法、1种蛋白质替代疗法）；神经保护治疗6项、症状治疗5项、支持治疗2项。10项已完成，仅3项公开发布结果。
3.4 2期试验
82项2期试验中，支持治疗占39%（32项），疾病靶向治疗占22%（18项），神经保护治疗占21%（17项），症状治疗占18%（15项）。36项已完成，仅14项发布结果。
3.5 3期试验
46项3期试验中，症状治疗占50%（23项），支持治疗与神经保护治疗各占24%（11项），仅1项疾病靶向治疗进入3期。21项已完成，14项发布结果，4项终止。
3.6 临床试验中涉及药物的分类
3.6.1 疾病靶向治疗
包括基因疗法、细胞疗法与蛋白质替代策略。FA相关候选药物包括SGT-212（基于重组腺相关病毒（AAV）9载体的FXN基因替代疗法）、LX2006（AAVrh10载体介导的FXN基因递送）、DT-216（靶向GAA重复序列以增强FXN表达的反义寡核苷酸（ASO））及因企业决策暂停的ASP2016；SCA方向包括靶向突变转录本的ASO（VO659、已终止的BIIB132）及RNA干扰（RNAi）药物ARO-ATXN2；nL-FVC-001经慢病毒载体递送FLVCR1基因。干细胞疗法主要基于间充质干细胞（MSCs）。蛋白质替代方面包括Nomlabofusp（补充FA患者frataxin蛋白）与GLM101（用于磷酸甘露糖变位酶2-先天性糖基化障碍[PMM2-CDG]，获FDA快速通道认定）。
3.6.2 症状治疗
以离子通道与神经递质受体调节剂为主。N-乙酰基-L-亮氨酸（IB-1001）在AT患者中使SARA评分较基线平均下降2.25分；4-氨基吡啶（4-AP）可改善SCA1、SCA2、SCA3及SCA6患者步行速度并减少发作性共济失调2型（EA2）发作次数；利鲁唑（riluzole）及其前药曲利鲁唑（troriluzole）在SCAs中的研究结果不一致；美金刚（memantine）在脆性X相关震颤/共济失调综合征（FXTAS）中未显示获益；伐尼克兰（varenicline）在SCA3中显示部分运动改善；罗瓦替瑞林（rovatirelin）与勒利格列酮（leriglitazone）未达试验终点。
3.6.3 神经保护治疗
包括酶调节剂与抗氧化剂。TAK-831（D-氨基酸氧化酶[DAAO]抑制剂）在FA中未显示疗效；去铁酮（deferiprone）在20 mg/kg/日剂量下可能减缓病情较轻患者的疾病进展，高剂量反而加重共济失调；EPI-743（vatiquinone）基于mFARS评分显示FA患者神经功能显著改善；尼洛替尼（nilotinib）仅在亚组中显示获益；艾地苯醌（idebenone）与依曲韦林（etravirine）安全但无显著疗效。
3.6.4 支持治疗
包括类固醇/抗炎药、代谢与线粒体调节剂、免疫调节剂、细胞因子及生长因子。倍他米松（GTX-102）在AT儿童中经ICARS评分显示症状减轻；EryDex系统（红细胞包封地塞米松磷酸钠）未达主要终点；烟酰胺（nicotinamide）长期使用安全，可改善AT患者的运动协调（SARA协调子评分下降1.6分、ICARS评分下降3.3分）与眼球运动；来格司亭（lenograstim）在FA中可增加frataxin蛋白浓度及线粒体/抗氧化分子水平；NeuroEPO（促红细胞生成素的特定形式）在SCA2中安全且显示轻微临床效果；干扰素γ-1b（Actimmune）的3期试验未显示获益，开发已终止。
3.7 全球试验分布
1期试验81%在北美开展；2期试验39%在欧洲（其中15项在意大利）、28%在北美、16%在亚洲；3期试验30%在欧洲、22%在北美、13%在亚洲，26%为多国多中心试验。
3.8 重定位药物
66种在研药物中有35种（53%）为重定位化合物，其中43%属支持治疗、23%属神经保护治疗、28%属症状治疗。
3.9 试验资助方
53%的临床试验由商业部门资助（1期9%、2期24%、3期20%），其余由学术机构及非营利组织支持。重定位药物的开发则以学术或非营利资助为主，占74.3%。
4. 讨论
omaveloxolone的获批是共济失调治疗的重要里程碑，但SCAs、AT等其他多数亚型仍缺乏疾病特异性治疗。当前管线以症状治疗和支持治疗为主导（合计57%），疾病靶向治疗多处于早期阶段（1期占50%）。药物重定位（超过半数在研药物）是利用现有药理学骨架加速罕见病疗法开发的重要策略，但该类项目主要依赖公共或慈善资助，商业投资集中于知识产权保护较强或市场潜力较大的疗法。9项试验因商业、监管或运营原因提前终止；resveratrol、rosuvastatin及TAK-831等虽安全性可接受但未能进入后期阶段。罕见病特性导致患者招募困难、资金受限，试验设计以随机安慰剂对照为主。当前研究过度集中于遗传性共济失调，散发性病例关注不足。未来需建立标准化注册库、验证生物标志物并加强国际合作，以克服结构性障碍。
5. 结论
共济失调治疗领域正处于活跃的发现与发展阶段。生物标志物开发与个体化医疗、症状缓解、神经保护与疾病修饰相结合的联合策略、国际协作以及标准化疾病特异性注册库（如欧洲罕见神经疾病参考网络[ERN-RND]）的建设，将是推动新兴疗法成功转化至临床实践的关键。
