色素性视网膜炎视网膜下基因增强的功能应答、视网膜结构和安全性：系统综述与Meta分析

《Journal of Controlled Release》：Functional response, retinal structure and safety of subretinal gene augmentation in retinitis pigmentosa: A systematic review and meta-analysis

　　• 视网膜下基因增强使视网膜敏感度提高了6.72 dB。• 最佳矫正视力提高了4.12个ETDRS字母。• 中央视网膜厚度较基线减少了33.7 μm。• 眼部不良事件的合并比例为29.4%。• 严重不良事件的合并比例为19.4%。引言视网膜色素变性（RP）是一组遗传性和表型异质性很强的遗传性视网膜退行性疾病，其特征是视杆光感受器进行性功能障碍，继发视锥退变，最终导致视野缩窄、暗适应受损和最终的中央视力损害。RP是全球最常见的遗传性视网膜营养不良，估计患病率约为1/4000，严重影响超过150万人的视觉功能，造成沉重的全球视觉残疾负担[1]。这种临床异质性反映在广泛的遗传多样性上，包括常染色体显性、常染色体隐性和X连锁遗传，在超过90个基因中报告了致病变异，包括RHO、RPGR、USH2A和EYS等常见致病变异位点[2]，[3]。临床上，RP可分为非综合征型和综合征型，前者占大多数病例，后者视网膜退化与听力损失等全身表现同时发生，如Usher综合征[4]。流行病学研究还进一步显示不同地区遗传性视网膜营养不良患病率在人群水平上的差异，反映了确诊、奠基者效应和遗传结构的差异[5]。尽管在遗传诊断和表型分层方面取得了进展，RP仍然是一种进展性疾病，目前无法治愈，常规管理方法主要提供支持性益处，而不改变退变的根本分子驱动因素。历史上包括营养补充、视网膜假体设备和视觉康复等策略，在改变疾病轨迹方面的能力有限，这加强了对直接解决遗传因果关系和汇聚性退变途径的干预措施的需求。从转化和递送科学的角度来看，这种多样性创造了一个高维度的治疗景观，其中可实现的临床益处受基因型、疾病阶段、生物制剂和基于基因的制剂在眼内的有效空间靶向递送，以及存活视网膜底物的可用性的影响。Voretigene neparvovec-rzyl（Luxturna?）获得监管批准用于双等位基因RPE65介导的遗传性视网膜营养不良，确立了视网膜下基因增强可以带来功能性视觉益处的临床原理证明，并确立了载体嗜性、视网膜下空间的生物分布、剂量暴露和与程序相关的免疫炎症风险在确定治疗表现中的临床重要性[6]，[7]。因此，RP的治疗景观已经扩展到经典单基因增强之外，发展出旨在恢复基因功能、抑制显性毒性等位基因、调节共享视网膜途径或重新编程残余视网膜回路（包括光遗传神经调节和修饰基因方法）的基因定向策略。这些策略的治疗表现反映了向目标视网膜细胞群的有效递送、充足的转基因表达或长期途径激活，以及减轻房室特异性炎症和手术不良事件，观察到的效果受基因型、疾病阶段和给药平台的共同影响，包括视网膜下与玻璃体内给药[8]。在RP中，基因定向治疗策略因遗传模式、靶细胞类型和基因大小等负载限制而异。对于常染色体隐性RP，基因增强已在早期人体研究中显示出可行性，而常染色体显性RP通常需要抑制和替代或基因编辑策略，具有不同的递送、剂量和安全性考量[9]。临床试验已显示出令人鼓舞的结果。在X连锁RP患者中视网膜下递送AAV-RPGR已显示出视觉敏感度改善且安全性可接受，尽管在较高剂量下报告了炎症。在首次人体AAV8-coRPGR试验中，部分中等剂量参与者的视野改善，而高剂量暴露与可被皮质类固醇缓解的视网膜下炎症相关[10]。时机至关重要；在晚期阶段存在明显光感受器丢失时进行治疗，在恢复功能方面效果较差。24个月的HORIZON研究进一步显示AGTC-501的结果在不同载体剂量和视网膜下注射位置之间有所不同，最高剂量确定了临床相关的剂量上限[11]。基因定向治疗策略也通过基因组编辑技术取得了进展。基于CRISPR/Cas9的在动物模型中破坏突变视蛋白显示了保留光感受器和维持视力的能力，展示了其在常染色体显性RP中的潜力。关键开发优先级包括控制脱靶活性、持久性和免疫反应。临床异质性、罕见基因型和资源密集型开发强调了可扩展和公平治疗框架的价值[12]，[13]。因此，系统评价和Meta分析是必要的，以整合和量化基因定向治疗策略在RP遗传亚型中的效应大小、持久性和安全性。通过汇集包括视网膜敏感度和视力在内的功能结果，评估结构参数，并综合治疗相关不良事件发生率，此类分析可以澄清治疗效果的连贯性，确定最响应的临床终点，并随着领域的发展为试验设计和患者选择提供信息。本研究旨在评估基因定向治疗策略在RP患者中的有效性和安全性，具体目标包括量化视网膜敏感度、视力和视网膜结构的变化，估计治疗相关不良事件的发生率，并描述这些结果如何随随访时间变化。小节摘要方法本系统评价和Meta分析参照《系统评价和Meta分析优先报告条目》（PRISMA 2020）指南进行报告，这是一个结构化框架，提高了证据综合的透明度、可重复性和方法学严谨性。过程遵循结构化方法学路径，包括方案制定、研究问题制定、文献检索策略、合格标准规范、研究筛选等。研究选择本PRISMA 2020流程图总结了来自数据库检索和其他方法的系统研究选择过程。在通过数据库和注册中心的识别阶段，共识别出3539篇文章，包括来自PubMed的337篇，Embase的411篇，Scopus的516篇，ScienceDirect的1835篇，Cochrane Library的105篇，以及Web of Science的335篇。在筛选前，通过EndNote删除了1835篇重复文章，785篇……讨论本系统评价和Meta分析综合了RP基因定向治疗的临床证据，定量综合仅限于视网膜下AAV基因增强以确保机制连贯性。最一致的发现是微视野敏感度统计学显著改善，这在第一个月内即明显，6个月时更明显，此后相似。由于随访分层共享参与者，此模式描述了观察到效果的时机。结论在早期临床试验中，RP的视网膜下AAV基因增强与微视野敏感度统计学显著改善（6.7 dB）相关，以及一个较小且较晚的视力改善（4.1个字母），未达到一行临床重要性的阈值。视网膜敏感度是最敏感的终点，支持将其作为未来试验的主要结果使用，前提是仪器、培训和可重复性阈值经过标准化。出版同意不适用。本文不包含任何形式的个人数据。伦理批准和参与同意本研究不涉及任何新的人类参与者、人类数据或人类组织。因此，无需机构审查委员会（IRB）或伦理委员会批准，人类伦理和参与同意声明不适用。所有程序均按照《赫尔辛基宣言》中概述的伦理原则进行。生成式AI和AI辅助技术在稿件准备过程中的声明在本修订过程中，作者使用了OpenAI ChatGPT来协助稿件语言和格式，以及文献交叉检查。作者负责审阅、更正和批准所有材料，并对提交和发表作品的内容负全部责任。担保人声明C.-M. C.（Chi-Ming Chan）是此项工作的担保人，并完全负责研究的完整性、数据分析的准确性以及提交稿件出版的决策。担保人有权限访问所有提取数据，并对稿件的整体内容负责。CRediT作者贡献声明Kai-Yang Chen：撰写-审阅与编辑，撰写-原稿，概念化。Hoichun Chan：撰写-审阅与编辑，撰写-原稿，概念化。Chi-Ming Chan：撰写-审阅与编辑，撰写-原稿，概念化。临床试验编号不适用。资金本研究工作未从公共、商业或非营利部门的任何资金机构获得专项资助。利益冲突声明作者声明他们没有利益冲突。致谢不适用。Kai-Yang Chen | Hoichun Chan | Chi-Ming Chan