瘤内注射顺铂的患者特异性药代动力学追踪早期肺癌的病理坏死

《Journal of Controlled Release》：Patient-specific pharmacokinetics of intratumoral cisplatin track pathologic necrosis in early-stage lung cancer

　　在肺癌中进行瘤内注射顺铂是可行的，能够增加局部药物暴露量同时降低全身毒性。然而，其成功依赖于在肿瘤中达到足够的药物暴露量，这尚未经过临床环境中的定量评估。在通过机器人支气管镜对可切除肺部肿瘤进行瘤内注射顺铂的I期临床试验（N=6）背景下，我们开发了一种定量框架来评估递送效果及肿瘤内顺铂的长期暴露量。采用基于术中锥形束CT扫描的新型图像分析流程来估算初始注射液保留量，假设出现的高衰减区域是由于注射液沉积所致。使用专为瘤内药物递送而定制的新型药代动力学模型，并结合注射后连续静脉采血数据，来估算长期药物暴露量。根据拟合的药代动力学模型估算，t=3-21 h时肿瘤室铂浓度曲线下面积以及肿瘤室铂浓度（t=3-6 h），与三位独立、盲法病理学家术后评估的病理坏死百分比呈现强单调关联（Spearman ρ=0.93，95%自助法置信区间0.67–1.00，未校正精确p=0.033），但经多重比较校正后无统计学显著性（校正后p=0.17）。多重比较校正前，没有其他药代动力学变量与坏死或其他病理反应指标存在显著相关。该结果与顺铂在肿瘤中已知的时间-浓度依赖性相符。需要进一步研究以评估这一观察的可重复性及临床意义。我们的方法为临床环境中估算瘤内药物暴露量提供了框架，有助于解释临床试验结果及未来注射策略的评估。将药物和生物制剂直接局部递送至肿瘤是肿瘤学中一种快速发展的治疗策略。该领域受到广泛关注，部分原因是对使用瘤内药物递送治疗黑色素瘤已有大量成功经验记录[1]。多项研究表明，与标准静脉给药相比[2,3,4,7,8,9,10]，瘤内药物递送可增加肿瘤内细胞毒药物的剂量，同时降低全身暴露及其相关不良事件[2,3,4,5,6]。通过支气管镜进行瘤内直接注射以治疗肺癌的应用正受到积极研究[11]。最近完成的一项I期临床试验证实，对于早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，术前通过机器人递送的新辅助瘤内顺铂是安全的[11]。然而，直接瘤内注射的获益只有在足量的注射剂在肿瘤内保留足够长时间以产生治疗效果时才能实现。目前对瘤内递送顺铂的保留特征及其后续药代动力学（PK）和药效学（PD）仍知之甚少。这使得难以评估该药物注射入肺部肿瘤后的命运。尽管已有针对瘤内注射药物的PK/PD模型被提出[12,13,14,15]，但均未纳入患者层面的测量数据及其与结局的相关性[16]。我们最近完成了一项针对早期可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者的瘤内顺铂I期临床试验，证实了术前通过机器人递送的新辅助瘤内顺铂对于早期NSCLC患者是安全的。除评估可行性外，该临床试验的设计还包含术中锥形束CT扫描和注射后血清采集，提供了人类层面的数据以了解瘤内注射顺铂的PK/PD及其与病理结局的关联。因此，我们开发了一种针对瘤内顺铂的新型PK模型，该模型拟合了个体患者血液中测得的铂水平。使用该PK模型，我们确定了肿瘤内顺铂的浓度曲线下面积（AUC），并确定其与病理终点的关系[17,18]。该模型的初始化基于注射后即刻通过一种利用注射前后锥形束CT（CBCT）扫描的新型图像分析流程，个体估算的注射液保留量。**肿瘤特征与方案细节**该临床试验共入组6例患者，其中3例患者接受1 mg/ml顺铂溶液相当于肿瘤体积25%的剂量，另3例患者接受相当于肿瘤体积50%的1 mg/ml顺铂溶液。未观察到剂量限制性毒性或III级及以上不良事件。肿瘤体积、总注射体积及术后肿瘤坏死百分比见表1。关于该临床试验设计及结果的更多细节见Mori等人2026年发表的"Under"。**讨论**我们开发了一种量化瘤内药物递送后肿瘤内抗癌药物暴露量的方法，该方法包含两个创新组成部分：一个通过CBCT扫描间接估算瘤内注射后立即注射液保留体积的图像分析流程，以及一个拟合后续药物在血浆室出现的测量数据的PK模型。我们的主要发现是肿瘤室药物暴露量的AUC估算值**受试者与临床方案**研究受试者参加了一项协作性、研究者发起的、单中心I期临床试验（NCT04809103），该试验通过机器人支气管镜（Monarch，Auris Health，美国加利福尼亚州红木城）向可切除的早期肺部肿瘤进行新辅助瘤内注射顺铂（费森尤斯卡比，美国马萨诸塞州北安德沃思）。该研究获得佛蒙特大学（UVM）医学科学人类研究委员会（UVM 00001001）和美国食品药品监督管理局的批准。**CRediT作者贡献声明**Vitor Mori：撰写——审阅与编辑，撰写——原稿，可视化，验证，软件，方法论，形式分析，数据整理。Hannah Kooperkamp：撰写——审阅与编辑，资源，调查，数据整理。Farrah Khan：撰写——审阅与编辑，监督，资源，项目管理，方法论，调查，资助获取，数据整理，概念化。Kelly Butnor：撰写——审阅与编辑，资源，调查，数据整理。Pamela**资助**本研究由强生介入肿瘤学资助。**利益冲突声明**VM、JHTB和CMK接受了本研究中强生公司的咨询费用。