《Journal of Comparative Pathology》：Therapeutic role of cell signalling pathways and immunomodulatory approaches for recovery of spinal cord injury in dogs and cats
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摘要脊髓损伤可导致家养动物瘫痪及其他障碍，由于治疗技术有限及其副作用，影响动物福利。调节细胞信号通路（如Wnt通路、脑源性神经营养因子-神经营养因子受体TrkB通路和JAK/STAT通路）在促进脊髓创伤更快恢复且副作用更少方面具有潜在作用。Wnt信号通路在神经元再生和减少神经
摘要
脊髓损伤可导致家养动物瘫痪及其他障碍，由于治疗技术有限及其副作用，影响动物福利。调节细胞信号通路（如Wnt通路、脑源性神经营养因子-神经营养因子受体TrkB通路和JAK/STAT通路）在促进脊髓创伤更快恢复且副作用更少方面具有潜在作用。Wnt信号通路在神经元再生和减少神经元凋亡方面发挥关键作用。BDNF-TrkB通路通过调节突触可塑性和减少炎症来促进脊髓创伤的恢复。JAK/STAT通路通过促进神经发生和调节损伤部位的炎症来促进脊髓损伤的恢复。这些信号通路可以通过给予特定信号通路的多种激动剂或拮抗剂来调节。CHIR99021、Wnt-3a和Wnt-5a的给予通过激活Wnt信号通路在损伤的快速恢复中发挥关键作用，而BDNF水凝胶和BDNF mRNA在临床上被用作BDNF-TrkB通路的激动剂治疗脊髓损伤。此外，给予托法替布可能导致小胶质细胞极化，通过上调JAK/STAT通路改善家养动物脊髓损伤的恢复。改善动物研究的基础设施可能有助于更深入地理解干细胞治疗家养动物所需的细胞信号通路。
引言
脊髓损伤是家养动物瘫痪及其他疾病（如尿潴留和粪便滞留）的主要原因，尤其是在狗和猫中[1]、[2]。交通事故是家养动物脊髓创伤最重要和最常见的病因，狗超过60%的脊髓创伤病例由繁忙道路上的事故引起，导致约43–60%的脊髓损伤狗出现瘫痪和椎骨骨折[3]。椎间盘疾病也是狗脊髓损伤的常见原因，据报道狗的治疗失败率约为15–20%[4]、[5]。在狗中，椎间盘疾病是一种与脊髓损伤密切相关的创伤性疾病，胸腰椎（尤其是T12/T13至L2/L3）更容易发生椎间盘疾病，占病例的74%[6]、[7]、[8]。椎间盘疾病的患病率与年龄和品种有关，在年轻软骨发育不良品种（如腊肠犬）中更常见，通常影响更靠前的颈椎（C2–C5），而在非软骨发育不良品种（如吉娃娃）的较年长个体中更常见，影响略微靠后的椎体（C5–T1）[9]。
猫的脊髓损伤很常见，原因包括交通事故造成的创伤以及脊髓内的肿瘤。英国各兽医医院收治的因脊髓病变和损伤入院的猫的记录显示，43%的病例是由于脊髓内的肿瘤导致脊髓、脑膜和神经根受压[10]、[11]。肿瘤的严重程度和临床表现很大程度上取决于受影响的脊髓具体位置[12]、[13]、[14]、[15]。然而，由炎症和先天性问题引起的病例在猫中相对更为突出[16]。
多年来，各种疗法（如糖皮质激素给药）被用于治疗和猫的脊髓损伤。甲泼尼龙琥珀酸钠是治疗动物脊髓创伤最常用的糖皮质激素，但糖皮质激素与各种组织病理学变化相关，提示有害的副作用[17]、[18]，包括胃溃疡、感染和伤口愈合延迟[19]。手术和物理治疗在脊髓损伤的治疗中发挥潜在作用，但这些方法也存在局限性。
细胞信号调节可能通过操作各种细胞功能在家养动物脊髓损伤的恢复中发挥潜在作用。不同的细胞信号通路（如Wnt、BDNF-TrkB和JAK/STAT通路）在调节损伤部位的炎症、凋亡和轴突再生方面发挥关键作用[20]。了解细胞信号通路对脊髓损伤恢复的影响对其治疗至关重要。尽管Wnt、BDNF-TrkB和JAK/STAT通路调节不同的分子过程，但抑制神经元凋亡、调节神经炎症和增强轴突再生是这些通路汇聚的三个共同治疗目标[5]、[21]、[22]、[23]。然而，这些通路的时序激活和细胞靶点存在很大差异。Wnt信号主要调节神经祖细胞分化和轴突重塑[23]，而BDNF-TrkB主要增强神经元存活和突触可塑性[21]。相比之下，JAK/STAT通过引发炎症反应和促进保护性星形胶质细胞介导的胶质瘢痕形成发挥双重作用[24]。这些互补功能表明，针对多条通路的联合疗法将比调节任何单一通路提供更有效的功能恢复。因此，本综述通过关键比较这些通路在犬科和猫科动物脊髓损伤中的机制、治疗潜力和转化相关性，探讨在统一的再生框架内整合Wnt、BDNF-TrkB和JAK/STAT通路以促进脊髓损伤恢复。
章节片段
伴侣动物脊髓损伤的组织病理学进展
脊髓损伤的创伤性事件引发了一系列动态的组织病理学改变，从急性组织破坏演变至慢性瘢痕形成，最终决定神经恢复的程度。在脊髓损伤的急性期[25]，脊髓的机械性破坏导致出血、水肿、血管损伤、神经元坏死和轴突横断。这些病变伴随中性粒细胞的快速募集和驻留小胶质细胞的激活，
不同信号通路在脊髓损伤中的治疗作用
脊髓损伤后激活多条信号通路，最近的研究表明这些通路在通过用健康细胞替换脊髓受损细胞从而促进脊髓损伤恢复方面是有效的。以下描述了在脊髓损伤中具有潜在治疗作用的一些信号通路。
脊髓损伤后信号通路的整合与串扰
脊髓损伤引发了一系列高度复杂的分子事件级联反应，涉及神经炎症、神经元凋亡、轴突退化、脱髓鞘和胶质瘢痕形成，这些事件共同决定功能恢复的程度。尽管将Wnt、BDNF-TrkB和JAK/STAT信号通路作为独立的调控机制进行研究，但越来越多的证据表明它们启动了一个相互连接的信号网络，调节神经修复的多个阶段。这种功能
当前干细胞治疗策略
干细胞疗法是治疗领域的一场重大革命，通过调节各种细胞信号通路治疗脊髓创伤[58]。各种激动剂和拮抗剂在过去几年中被广泛使用，通过触发或抑制细胞中特定信号通路治疗各种疾病和异常。各种生物修饰剂和治疗药物（如Wnt3a修饰的神经干细胞、Wnt5a修饰的神经干细胞、Wnt5a修饰的骨髓间充质干细胞和紫杉醇）可以
挑战与未来展望
靶向干细胞疗法治疗脊髓损伤的信号通路操纵在兽医实践中并不常见。下一代测序和磁共振成像等技术以及开发治疗药物所使用的设备和试剂的费用在发展中国家是无法承受的[64]。此外，干细胞疗法的临床治疗应用在发展中国家的兽医实践中也并未广泛使用。诊断技术
结论
本文强调了Wnt、BDNF-TrkB和JAK/STAT信号通路在调节脊髓修复的互补方面（包括神经保护、轴突再生、突触可塑性和免疫调节）中的重要性，并提供了机制见解。这些通路形成一个相互连接的信号网络，以协调的方式促进成功的脊髓再生。尽管最近在犬和猫脊髓损伤恢复方面取得了重大进展，但仍存在若干关键的知识空白。
作者贡献声明
穆罕默德·乌斯曼：撰写——原稿；概念化；调查。里法特·马格苏德：概念化；调查。穆罕默德·N·巴亚：项目管理。卡希夫·A·马拉克：撰写——审阅与编辑。拉苏尔·布克斯：撰写——审阅与编辑。
资助
本研究未获得公共、商业或非营利部门资助机构的任何专门资助。
利益冲突声明
作者声明与本研究的构思、撰写或出版不存在利益冲突。
穆罕默德·乌斯曼|里法特·马格苏德|穆罕默德·N·巴亚|卡希夫·A·马拉克|拉苏尔·布克斯
