多发性脑转移瘤（MBM）立体定向放射外科（SRS）中离野（OOF）剂量误差对大体肿瘤体积（GTV）剂量的影响：基于CyberKnife离轴比（OCR）修正的独立剂量计算（IDC）研究

《Physical and Engineering Sciences in Medicine》：In silico assessment of out-of-field dose in multiple brain metastases stereotactic radiosurgery

　　

在多发性脑转移瘤（MBM）的立体定向放射外科（SRS）中，离野（OOF）剂量贡献高于单发转移瘤。本研究旨在评估MBM SRS中OOF剂量引入误差的影响。通过将12个准直器在5个深度下测得的本影（umbra）剂量按最大野内剂量的平均0.3%和0.6%进行改变，对CyberKnife离轴比（OCR）进行修正。采用现有MATLAB独立剂量计算（IDC）代码计算大体肿瘤体积（GTV）质心（COM）及周围体素的剂量。对126个GTV（36例患者）计算GTV COM剂量，并比较未修正与修正OCR之间的剂量偏差。分析Precision治疗计划系统（TPS）中的治疗计划以探讨剂量不确定性的潜在原因。对于本影剂量平均0.6%的变化，观察到GTV COM剂量偏差高达7.2%。具有多个彼此靠近GTV、存在多束射线穿过或邻近GTV、以及GTV较大的患者，因OOF剂量贡献而具有更高剂量偏差。具有多个处方剂量水平（MDPLs）的患者中，处方剂量较低的GTV出现更大剂量偏差。在本影剂量中引入已知误差表明，MBM剂量受OOF剂量影响呈非均匀性。来自一个GTV射束的OOF剂量可对其他GTV产生显著剂量贡献，并受GTV间邻近性、GTV几何分布、射束方向、GTV大小和MDPLs影响。MBM SRS剂量计算需要准确估计OOF剂量。

研究背景：离野（out-of-field, OOF）剂量指主要射束范围之外的辐射剂量，既往主要从二次肿瘤诱导角度研究。随着立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery, SRS）可在一个等中心或非等中心 delivery 中治疗多发性脑转移瘤（multiple brain metastases, MBM），OOF剂量问题需重新评估：治疗一个转移灶的射束会对其他转移灶产生OOF剂量贡献，其误差会加大MBM剂量差异并影响健康脑组织剂量。CyberKnife为专用SRS系统，其6MV flattening filter free（FFF）束由cone、iris或multileaf collimators（MLCs）准直，OOF剂量来自机头泄漏、患者散射和准直器散射；M6系列改进屏蔽后OOF剂量降低。TPS建模对OOF剂量容差为最大野内剂量3%，但TPS可能低估OOF剂量；OCR测量受探测器能量响应影响，SRS diode与microdiamond在MLC定义野外可相差达2%。MBM SRS中累积OOF剂量可增加靶区、健康脑和器官危及（organs at risk, OAR）剂量，健康脑接受>12 Gy体积与认知损伤和放射毒性相关。作者认为OOF剂量对大体肿瘤体积（gross tumour volume, GTV）剂量的贡献尚未充分研究，因此开展本研究以展示OOF剂量误差对MBM SRS中GTV剂量的影响并探索主要影响因素；健康脑和OAR剂量评估不在本研究范围。研究人员开展回顾性剂量学研究，对36例MBM SRS患者126个GTV进行独立剂量计算（independent dose calculation, IDC），通过修正OCR本影区引入已知OOF剂量误差，比较GTV质心（centre-of-mass, COM）及周围体素剂量偏差，并结合Precision TPS计划定性分析。结论为MBM SRS中GTV剂量受OOF剂量非均匀影响，GTV间邻近性、几何分布、射束方向、GTV大小和多个处方剂量水平（multiple dose prescription levels, MDPLs）均影响该效应，MBM SRS剂量计算需准确估计OOF剂量。

关键技术方法（不超过250字）：回顾性纳入2018—2020年在Sir Charles Gairdner Osborne Park Health Care Group伦理批准（RGS005347）下接受CyberKnife M6治疗的36例MBM SRS患者。用PTW 60,018 SRS diode并以PTW 60,019 microdiamond验证，测量12个固定准直器在5个深度的OCR；用MATLAB IDC读取DICOM CT、RTSTRUCT、RTDOSE及XML文件，计算GTV COM及邻近6个体素剂量；以指数模型修正OCR本影区，SF为5和10时分别产生平均0.3%和0.6%的OOF剂量改变；将MIDC与Precision TPS、RadCalc及2D胶片剂量验证比较，并对TPS计划进行射束开关和复制GTV结构的定性分析。

研究结果：
（1）MIDC代码验证：通过126个GTV（36例）的GTV COM剂量与Precision TPS和RadCalc IDC比较，并核对36例计划的2D胶片剂量验证，未修正OCR时偏差在±3.5%内，所有计划满足95% gamma通过率（3%2 mm）；未修正OCR的MIDC GTV COM与最大剂量同TPS偏差在±3%内，均值±标准差为0.1±1.2%。结论为MIDC代码准确可靠。
（2）交叉线与在线OCR本影剂量修正：对12个CyberKnife固定cone在5个深度（15、50、100、200、300 mm）按指数方程修正OCR，20 mm cone在100 mm深度示例显示SF 5和10产生平均0.3%和0.6% OCR差异；靠近OCR 0.2处短径向距离内本影剂量变化较大。结论为OCR本影修正按预设幅度系统实施。
（3）36例未修正OCR的MIDC计算：36例计划中每例GTV数为1—18个，单个GTV体积0.01—25.88 cm³，3例总GTV体积>15 cm³；使用5—25 mm cone，处方剂量8—24 Gy，5例有MDPLs，MU为2526—45,996。结论为未修正OCR时IDC与TPS基线一致性良好。
（4）剂量偏差与OCR变化：平均0.6%的OOF剂量改变导致0—7.2%的剂量偏差；Pt01—08每例5—18个GTV，总体平均偏差较大；患者18、23和32为大GTV配小cone，偏差大于同时有大GTV和大cone的患者35；5 mm cone下GTV体积增大与剂量偏差百分比增加相关；MDPLs中剂量偏差与处方剂量差相关（0.49），排除可能由较大cone导致的离群值后相关性达0.93；较大cone对同一GTV贡献OOF剂量少于较小cone。部分GTV受影响更大，如0.6%平均本影剂量改变时GTV1和GTV8分别比GTV5和GTV6多3.0%和2.4%变化。结论为OOF剂量对MBM中不同GTV影响非均匀且受多因素复合影响。
（5）治疗计划的定性分析：对TPS计划进行人工审查，0.6%平均OCR修正下，邻近GTV的射束随邻近性增加而增加对其他GTV的OOF剂量；Pt3中GTV5和GTV6远离其他GTV，剂量偏差较低（1.2%和1.1%），而GTV1、GTV7和GTV8有更多射束穿过或紧邻，偏差较高（4.2%、3.4%和3.5%）；Pt05中GTV6偏差最高7.2%，GTV3为6.3%，二者均有数束穿过或靠近且处方12.5 Gy，其余GTV为17.5 Gy。结论为GTV间邻近、射束方向和处方剂量水平与OOF剂量影响相关。

讨论部分总结：本研究展示用修正OCR联合IDC系统研究MBM SRS剂量差异；探测器性能导致的本影剂量误差可累积，且同一计划多个GTV受非均匀影响，MDPLs、GTV间邻近、GTV大小和射束方向会加剧本影剂量不确定性影响，该认识有助于中心制定稳健的commissioning和患者特异性质量保证（PSQA）测试。原文引用Yamamoto et al.指出10个以上经仔细选择MBM的治疗结果不劣于较少转移灶，故每例1—18个GTV符合当代实践；多数计划GTV较小且总GTV在15 cm³内，超过该体积与较差总体生存、神经结局和定性生存相关；因小GTV为主，多用小至中等cone。CyberKnife SRS虽实时影像引导，系统误差仍可发生，需GTV-to-PTV margin；本研究未加margin，缺乏适当margin可能导致肿瘤剂量不足。处方剂量范围宽与GTV大小、数量、危及器官剂量、既往及同期治疗等有关，MU范围宽与处方剂量和cone大小有关。TPS束建模指南建议本影剂量容差3%；本研究本影修正平均0.3%和0.6%，近端本影因陡峭剂量梯度在数毫米内显示尖峰剂量差；Francescon et al.和Chalkley and Heys显示本影剂量偏差可随探测器选择达2—3%，本研究修正幅度在预期测量不确定度内。靶区数量增加通常增加健康脑剂量，Takahashi et al.显示后遗症相应增加；脑组织接受12 Gy体积与放射性坏死相关，完整剂量评估应考虑GTV之外剂量准确性。18个GTV患者总体平均剂量偏差最高，提示其他GTV射束OOF贡献显著。PSQA通常评估GTV内剂量准确性而很少评估特定阈值以下全部照射体积；本研究提示评估GTV内外剂量可改善剂量报告准确性并更好关联递送剂量与治疗结局。虽然健康组织OOF剂量未专门评估，但递送剂量可能被低估，低估健康组织递送剂量会增加二次肿瘤诱导和邻近OAR毒性风险。大GTV用小cone时，本影对GTV内及以外贡献剂量；5 mm固定cone下GTV体积与剂量偏差显著相关；回顾性研究限制该比较病例数，多数计划使用多种cone，大GTV通常用多个cone且较大cone降低OOF剂量影响；尽管数量有限，5 mm观察趋势有上述科学解释支持。分次SRS、低剂量处方和MDPLs是减少MBM SRS放射毒性尤其是大GTV及GTV靠近OAR时的实用方法；MDPLs中剂量差与百分比剂量误差显著相关，计划内大剂量差对应较大剂量误差；一般MDPLs使低处方GTV接受更多OOF剂量，因为更多射束贡献剂量给高处方GTV。平均0.3%和0.6%本影剂量修正显示GTV剂量线性变化，但同一患者各GTV变化不一致，不同斜率表明相同OOF剂量改变下各GTV受影响程度不同，可源于GTV体积、GTV间距离、射束方向和MDPLs组合。计划定性分析与MIDC结果一致：紧邻GTV比远离者更易受OOF剂量影响；多束穿过或靠近的GTV通常剂量偏差较高；有MDPLs计划中低处方GTV剂量差异明显。局限性包括队列仅CyberKnife，其他SRS系统数据有价值；回顾性样本小、治疗参数变化及历史计划准确复现有局限；研究为in silico，需开展允许体模测量的修正；经验算法使用次优束数据导致次优束模型并可能造成MBM SRS剂量学不正确；Francescon et al.建议OCR校正因子可改善TPS束模型。

研究结论翻译：通过IDC成功完成MBM SRS中OOF剂量对GTV剂量贡献的研究。对于同一剂量计算算法和束准直系统不能容纳一个以上束模型的TPS，使用IDC尤其重要。故意在本影剂量中引入已知误差表明，MBM SRS中GTV剂量受OOF剂量非均匀影响。来源于聚焦一个GTV射束的OOF剂量可显著贡献其他GTV所接受剂量；当GTV彼此邻近且射束方向导致更多射束靠近或穿过邻近靶区时，该效应幅度增加。MDPLs差异较大的治疗计划对本影剂量误差更敏感。总体而言，OOF剂量对GTV剂量影响受GTV间间隔、靶区几何、射束方向和MDPL影响。医学物理师必须在commissioning中严格评估OCR数据，尤其本影区，以最小化MBM SRS剂量误差；此外，放射肿瘤团队必须认识MBM SRS剂量计算和递送的固有复杂性，并主动实施措施以减轻潜在不准确性。