生命早期暴露于氟虫腈和新烟碱类杀虫剂通过改变肠道微生物群和胆汁酸代谢加剧雄性子代小鼠的肥胖

《Journal of Environmental Sciences》：Early-life exposure to fipronil and neonicotinoids exacerbates obesity in male offspring mice by altering gut microbiota and bile acid metabolism

　　摘要要点：- 早期低剂量农药共同暴露会加剧高脂饮食诱导的肥胖。- 农药富集含BSH的肠道细菌，增加游离CA的流失。- 肠道CA减少减弱回肠FXR-FGF15信号通路。- BA池扩张促进脂质吸收，加剧子代肥胖。引言肥胖已成为全球公共卫生危机。自1975年以来，全球肥胖率几乎翻了三倍，影响近20亿人，并导致每年超过280万人死亡（2017年数据）（Hypp?nen等，2019）。肥胖由能量失衡导致脂肪过度积累，是2型糖尿病、心血管疾病和某些癌症的主要危险因素（Meng等，2023）。虽然遗传和生活方式因素已不足以完全解释过去几十年肥胖的迅速和广泛增加，但越来越多的证据将环境污染物——尤其是农药——与肥胖的发病机制联系起来（Meng等，2023；Miranda等，2023；Wang等，2021）。流行病学研究特别将人类农药暴露与肥胖发病率增加相关联（Miranda等，2023；Su等，2025；Yang等，2024b）。在机制上，动物和体外研究表明，杀虫剂通过多种途径促进脂肪沉积，包括AMPKα介导的脂质储存、PPARγ驱动的脂肪细胞分化以及氧化应激诱导的胰岛素抵抗（Luz等，2018；Sun等，2017；Sun等，2016a）。新烟碱类和氟虫腈已作为传统杀虫剂的替代品被广泛采用（Chen等，2020a；Liu等，2022b）。根据第六次中国总膳食调查研究，与常规膳食样本中传统杀虫剂相比，这些新型农药被检测到的频率远高于前者，导致成人慢性低水平摄入量为氟虫腈15.6纳克每千克体重每天（ng/(kg·day)）和新烟碱类710.4 ng/(kg·day)（Chen等，2020b；Liu等，2022a）。在脆弱人群中的暴露负担更为严重：母乳喂养婴儿的氟虫腈暴露水平高出10倍（179.1 ng/(kg·day)），新烟碱类暴露水平与成人相当（461.3 ng/(kg·day)）（Chen等，2020a；Liu等，2022b）。综合这些发现，强调了早期生活不可避免的低水平多种农药共同暴露——一个关键的发育窗口期——引发了重大的公共卫生关注。越来越多的证据表明，肠道菌群失调可能是连接农药暴露与肥胖发展的关键中介因素（Sharma等，2023）。肠道菌群在宿主能量稳态、脂质代谢和免疫调节中发挥重要作用。农药暴露已被证明会改变肠道微生物的组成、多样性和功能能力（Sharma等，2023）。此外，农药引起的菌群失调还会改变微生物衍生代谢物的产生，包括短链脂肪酸（SCFAs）、支链氨基酸（BCAAs）和胆汁酸（BAs），它们都与宿主代谢健康密切相关（Chiang & Ferrell，2020a；Chiang，2013）。特别是，BA代谢已成为肠道菌群调节宿主脂质和葡萄糖稳态的核心节点。微生物产生的BSH是一种脱结合初级BAs的酶，从而影响循环BA池的大小和组成，以及通过核受体FXR和膜受体Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5）的信号传导（Chiang & Ferrell，2020a；Ding等，2015；Jiang等，2021）。这种肠道菌群–BAs串扰的破坏已被认为与肥胖、肝脂肪变性和代谢综合征有关。然而，早期暴露于低剂量新烟碱类和氟虫腈混合物是否扰乱微生物群–BSH–BAs轴，以及这种扰乱如何使子代对饮食诱导的肥胖产生易感性，在很大程度上尚未被探索。大多数先前的毒理学研究关注高剂量、单一农药暴露情景，这无法很好地反映现实世界的人类暴露（Sun等，2017；Sun等，2016b；Tsakiridis等，2023）。鉴于围产期不可避免的低水平农药暴露，研究其对子代肥胖风险的影响具有重要的公共卫生意义。因此，本研究采用了母体妊娠暴露模型，结合低剂量氟虫腈和新烟碱类暴露（1×和10×每日膳食暴露剂量），与高脂饮食诱导的雄性子代肥胖相结合，以确定这种暴露是否通过微生物群介导的BA肠-肝轴代谢紊乱促进雄性子代肥胖。本研究为农药诱导的代谢功能障碍提供了新的见解，强调了肠道菌群在BA肠肝循环中的关键作用，并为全面理解这些农药相关的健康风险提供了有价值的信息。章节摘要动物实验程序共采购45只C57BL/6J小鼠（30只雌性，15只雄性），7周龄，购自辽宁长生生物科技有限公司（许可证号：SCXK[辽]2020-0001，中国辽宁）。所有与动物相关的方案均经锦州医科大学实验动物护理伦理委员会批准（编号：20250102），并按照国家行政法规《实验室动物护理与使用指南》的建议进行。小鼠饲养于氟虫腈和新烟碱类在DIO小鼠中促进肥胖食用高脂饮食的子代雄性小鼠体重显著高于正常饮食组（C_N：31.7克 vs HFD_N：41.0克，+29%）（图1c）。早期暴露于氟虫腈和新烟碱类进一步加剧了HFD诱导的肥胖，低剂量组和高剂量组的体重分别比HFD_N组高出13%（HFD_L：46.3克）和20%（HFD_H：49.0克）（p < 0.05，图1c），且HFD_H组的腹股沟白色脂肪组织质量显著增加（p < 0.05；图1f）。结论综上所述，在HFD条件下，升高的肠道BAs激活回肠FXR-FGF15通路，该通路抑制肝脏Cyp7a1和Cyp8b1的表达，从而保持BA合成处于受控状态。早期农药暴露促进BSH介导的BA脱结合和粪便排泄，尤其是游离CA（6.34倍于HFD_N）。肠道CA水平降低减弱了回肠FXR-FGF15信号通路（Fgf15、Fxr、Shp、Fgfr4、Asbt下调），从而解除了对肝脏BA合成的抑制。数据和材料的可用性数据可按请求提供。未引用参考文献NCD-RisC（NCD危险因素协作组）2017CRediT作者贡献声明**Wang Rui**：写作——审阅与编辑，调查。**Yu Jiangkun**：验证，调查。**Sun Zengkun**：软件，调查。**Liu Bin**：软件。**Chen Dawei**：方法论。**Zhang Chi**：方法论。**Fan Xiuqin**：方法论。**Yang Mengyi**：软件。**Tang Tiantian**：软件。**Luo Pengjie**：概念化。**Li Ping**：监督。**Qi Kemin**：概念化。**Wen Deliang**：项目管理。**Li Hong**：写作——审阅与编辑，资金获取。利益冲突声明作者声明他们没有已知的竞争经济利益或个人关系可能会影响本论文所报道的工作。致谢本工作得到辽宁省科学技术厅项目（编号：2024JH2/102600123）；辽宁省教育厅（编号：jytms20231739）；锦州医科大学高层次人才科研基金项目；国家自然科学基金（编号：81803214）；北京市自然科学基金（编号：7212143）；以及唐友人才培养与支持计划——苗圃（育苗）子项目（编号：3-1-014-03-03-01）的支持。作者：Rui Wang|Jiangkun Yu|Zengkun Sun|Bin Liu|Dawei Chen|Chi Zhang|Xiuqin Fan|Mengyi Yang|Tiantian Tang|Pengjie Luo|Ping Li|Kemin Qi|Deliang Wen|Hong Li