基于网络药理学的密花豆茎在类风湿关节炎中的抗血管生成机制研究

《Journal of Ethnopharmacology》：Network pharmacology-guided investigation of the anti-angiogenic mechanisms of Spatholobus suberectus Dunn stem in rheumatoid arthritis

　　

• •
  HPLC-QE-MS与网络药理学揭示SC的24种成分靶向PI3K/AKT/VEGF通路。
• •
  核心化合物（THIF、橙皮素）稳定结合PIK3CB/EGFR，经对接、分子动力学和SPR验证。
• •
  SC显著减少胶原蛋白诱导性关节炎大鼠的关节损伤和血管新生。
• •
  THIF通过抑制EGFR/PIK3CB表达直接抑制MH7A细胞增殖和VEGF分泌。
• •
  SC通过双重靶向EGFR/PI3K/AKT/HIF-1α阻断滑膜血管新生来治疗RA。

引言

类风湿关节炎（RA）是一种以持续性滑膜炎症为特征的慢性系统性自身免疫疾病。该过程导致关节软骨和骨的进行性、永久性退化，造成严重的功能障碍（Huang等，2021；Zhao等，2023）。RA的发生源于多因素病因，遗传易感性、环境因素和免疫失调协同促进疾病进展。血管翳是RA发病机制的决定性特征，表现为侵袭性的滑膜增生性扩张。这种类肿瘤组织以密集的炎症细胞群聚集为特征，驱动关节破坏（Huang等，2021）。病理性滑膜血管新生是血管翳扩张和侵袭性的核心因素（Akhavani等，2009）。在炎症关节的缺氧微环境下，促血管生成因子（尤其是VEGF和血管生成素，如Ang-1）的强力分泌，触发内皮细胞增殖和血管重塑（Ahn等，2008；Kennedy等，2010；Li等，2013）。这种新生血管化为扩张的滑膜提供营养和氧气，同时为更多免疫细胞浸润提供通道，从而形成一个恶性循环，加剧炎症并加速不可逆的关节破坏（Marrelli等，2011）。鉴于血管网络在维持滑膜炎症中的核心作用，靶向抑制病理性血管新生已成为RA的关键治疗策略。

药理学领域的最新进展使中药方剂的抗血管生成特性成为研究前沿，验证了其在对抗异常血管生长中的作用。例如，黄芪汤已被证明可通过下调低氧诱导因子-1α（HIF-1α）并调节成纤维样滑膜细胞（FLS）中自噬与凋亡的平衡来抑制血管新生（Xu等，2024）。类似地，华玉通痹方通过靶向HIF1A-VEGFA-ANGPT轴有效缓解血管新生，从而打断RA-FLS与HUVECs之间的病理性交互（Chen等，2025）。这些发现凸显了天然植物源药物在靶向RA血管机制方面的巨大潜力。

Spatholobi Caulis（SC）为Spatholobus suberectus Dunn（豆科）的干燥藤茎，是一种卓越的植物源药物，最初记载于清代《濒湖医事》中。在中医药中，因其"活血补血、舒筋通络"的功效而受到临床重视。SC是风湿痹痛、关节麻木和缺血性疾病临床处方的核心组分（国家药典委员会，2020；Xiang等，2025）。现代植物化学分析表明，SC富含黄酮类、萜类、酚酸类和植物甾醇类化合物，赋予其强效的抗炎、免疫调节和改善微循环作用（Pan等，2023）。既往研究表明，SC提取物可通过减弱c-Fos和NFATc1转录、干预早期RANKL诱导的信号通路来抑制破骨细胞生成（Ha等，2013）。现有研究已证实SC对RA的治疗效果，这与本研究的核心发现一致。大多数既往研究验证了SC可缓解RA相关的滑膜炎症，抑制TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎细胞因子的过表达，并减轻关节病理损伤，为SC的抗RA功效奠定了坚实的理论基础（Huang等，2023）。然而，大部分既往研究仅关注SC的一般性抗炎和关节保护作用，对其抗血管生成机制——这一驱动RA滑膜增生和关节进行性破坏的关键病理过程——探索不足（Pan等，2023；Ha等，2013）。此外，大多数既往研究缺乏对SC活性成分的系统鉴定，未能阐明其抗RA活性所涉及的精确分子靶点和下游信号轴。

网络药理学是一种强大的系统生物学方法，与中医药的整体性、多靶点原则高度契合（Liu等，2024）。通过构建复杂的成分-靶点-通路网络，它弥补了传统单一靶点药理学范式的局限性。我们实施了一个整合药理学平台，利用计算机筛选与CIA大鼠体内评估相结合的方式，解析SC的抗血管生成效应。本研究旨在阐明SC在RA中的疗效机制，从而为其在现代临床实践中的传统应用提供科学依据。本研究的流程如图1所示。

章节摘要

药品和试剂

SC购自中信中药有限公司（中国湖南），经鉴定为正品。甲氨蝶呤片（MTX，上海上药信谊药业有限责任公司，2000241201）。

基于HPLC-QE-MS分析的Spatholobi Caulis全面化学表征

精确称取各样品100 mg，转移至2 mL离心管中。随后，向管中加入600 μL甲醇（67-56-1，Thermo），其中含有4 ppm的2-氨基-3-(2-氯苯基)丙酸（103616-89-3，Aladdin）作为内标。混合物涡旋振荡30

HPLC-QE-MS分析

SC的植物化学图谱通过HPLC-QE-MS表征，原始数据处理使用XCMS软件完成。正负离子模式下获得的代表性总离子流图如图1A和1B所示。化学结构鉴定严格基于一级质谱质量精度阈值（MS1）< 15 ppm和串联质谱（MS2）碎裂相似度指数>0.7的标准。我们在SC中鉴定出24种生物活性化合物（表2），

讨论

RA是一种以滑膜衬里扩张和慢性白细胞浸润为特征的致残性自身免疫疾病，这些特征共同导致不可逆的关节结构损害（McInnes & Schett，2011；Huang等，2021）。除这些组织病理学特征外，异常新生血管化是RA加重的关键驱动因素，促进炎症细胞 influx 并持续加重滑膜炎（Akhavani等，2009；Koch，1998）。血管翳的形成

结论

综上所述，本工作通过严格的实验验证，证实了SC在RA管理中的民族药理学应用价值，同时凸显了其作为多药理学调节剂的疗效。通过将基于网络的筛选与体内验证相结合，本研究阐明了中医药缓解关节炎的分子机制，并为设计天然产物来源的抗血管生成干预方案建立了坚实的框架。

CRediT作者贡献声明

Qingsong LI：写作–审阅与编辑、方法学、经费获取、形式分析、数据整理、概念构思。Yang LIU：项目管理、形式分析、数据整理。Zhengxin ZHOU：可视化。Yanming HUANG：软件、资源。Longwen DENG：写作–原稿撰写、可视化、形式分析。yaohui Ye：写作–审阅与编辑、资源、方法学、经费获取、概念构思

未引用参考文献

Chen和Gao，2024；Elangovan，2024；Feng等，2025；Ge等，2023；Hu和Zhu，2023；Kerschbaumer等，2020；Lee和Bae，2024；Lim等，2008；Oliveros，2007；Pi?ero等，2020；Poutoglidou等，2020；Shang等，2023；Xu等，2022；Zhang和Yu，2012。

伦理声明

本研究遵循ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究经江西中医药大学动物伦理审查委员会批准。（批准号：20220315010）

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

资助信息

本研究受江西省教育厅科技研究项目（No. GJJ2403614）、江西省卫生健康委科技计划项目（No.202510119）和国家自然科学基金（No.82060717）资助。新疆维吾尔自治区重点研发计划（2022294558）。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文所报告工作的已知竞争性财务利益或个人关系。

Qingsong LI|Yang LIU|Zhengxin ZHOU|Yanming HUANG|Longwen DENG|Yaohui YE