心康胶囊改善Lewis肺癌荷瘤小鼠的癌症相关疲劳：与抑制氧化应激及减弱JNK激活和骨髓细胞凋亡相关

《Journal of Ethnopharmacology》：Xinlikang capsule ameliorates cancer-related fatigue in Lewis lung carcinoma tumor-bearing mice: association with inhibition of oxidative stress and attenuation of JNK activation and bone marrow apoptosis

　　

摘要

民族药理学相关性
顺铂（DDP）加重的癌症相关疲劳（CRF）和骨髓抑制损害患者的生活质量，目前有效的干预手段仍然有限。心连康胶囊（XLK）是一种用于辅助肿瘤治疗的专利中药，其对抗CRF的作用尚不明确。

研究目的
研究XLK对荷Lewis肺癌（LLC）小鼠CRF的影响，并探索其机制。

材料与方法
LLC荷瘤小鼠接受对照组、模型组、DDP组或DDP联合XLK低、中、高剂量治疗。评估疲劳行为、血液计数、骨髓组织学及骨髓细胞群。酶联免疫吸附测定（ELISA）检测造血因子和细胞因子。网络药理学预测核心靶点，并通过组织学、流式细胞术、免疫荧光和Western blot评估凋亡、氧化应激、线粒体功能和JNK/NF-κB信号通路。

结果
XLK改善疲劳样行为，增加血液计数，改善骨髓组织学，升高骨髓细胞群，调节血清造血因子和细胞因子水平。网络药理学表明凋亡是关键通路。XLK减少骨髓细胞凋亡和氧化应激，恢复线粒体功能，下调凋亡相关蛋白（p-MKK4/7、p-JNK、Bax和cleaved caspase-3），上调Bcl-2，抑制NF-κB p65/IκBα磷酸化，减少p-JNK与cleaved caspase-3的共定位。

结论
XLK缓解LLC荷瘤小鼠DDP加重的CRF和骨髓抑制。这些效应与抑制氧化应激、恢复线粒体功能、减弱JNK激活、减少骨髓凋亡及同时抑制NF-κB有关。然而，未对JNK信号进行直接因果验证。

引言

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一（Thai et al., 2021）。顺铂（DDP）是一种含铂的细胞周期非特异性化疗药物，是肺癌一线方案的核心组成部分（Y. Wang et al., 2026）。然而，DDP在消灭快速增殖的肿瘤细胞的同时，常对正常组织造成损害，特别是骨髓中的造血细胞（Chou et al., 2020）。这种损害可导致骨髓抑制和贫血，临床上表现为红细胞（RBC）、血红蛋白（HGB）和血小板（PLT）水平下降，从而诱发化疗相关性贫血（CIA）（Crawford et al., 2024; Yu et al., 2025）。CIA是DDP化疗的常见并发症，症状包括疲劳、虚弱、头晕和呼吸困难（Chandrakanth et al., 2025）。疲劳发生率高达60%-90%，是最常见的症状，显著损害身心健康，导致生活质量明显下降（Crawford et al., 2024）。

从病理生理学角度看，化疗患者的癌症相关疲劳（CRF）并非仅仅是药物毒性的结果。CRF是一种由肿瘤本身、抗癌治疗和合并症共同驱动的多因素综合征（Dantzer et al., 2025）。机制上，肿瘤通过慢性炎症、代谢重编程和神经内分泌失调诱导衰竭（Grossberg et al., 2020; Yang et al., 2019），而化疗药物则损害造血干细胞和骨髓微环境，导致贫血和造血功能障碍（Long et al., 2025; Sudlow et al., 2026; Zhu et al., 2026）。因此，CRF源于肿瘤相关消耗与化疗相关损害的叠加，形成恶性循环。鉴于CIA是CRF的关键生理驱动因素，干预CIA是缓解CRF的重要切入点。

目前，CIA的临床干预主要包括红细胞输注、促红细胞生成素刺激剂（ESAs）和补铁（Makharadze et al., 2021）。然而，这些策略存在诸多局限性，如铁过载（Luan et al., 2026）、血栓栓塞风险增加和注射疼痛（Bozzini et al., 2024），亟需开发更安全有效的干预措施。传统中药（TCM）具有多靶点和低毒性的特点，在改善癌症患者贫血和疲劳方面显示出令人前景的潜力（Dang et al., 2018; Wei et al., 2025; Zhang et al., 2021）。心连康胶囊（XLK，国药准字Z20080623，贵阳新天制药有限公司）是一种源自苗族民间处方的专利中药制剂，自21世纪初以来就有作为辅助肿瘤治疗的临床应用记录。其传统治疗原则为补气养血、活血化瘀、解毒，XLK在临床上用于癌症放化疗的辅助治疗。其配方包含十味药材：半枝莲（Scutellaria barbata D. Don）、黄芪（Astragalus membranaceus (Fisch.) Bunge）、当归（Angelica sinensis (Oliv.) Diels）、龙葵（Solanum nigrum L.）、姜黄（Curcuma aromatica Salisb.）、人参（Panax ginseng C.A. Mey.）、蛇莓（Duchesnea indica (Andrews) Focke）、雪莲（Saussurea involucrata (Kar. & Kir.) Sch. Bip.）、黄独（Cyclea racemosa Oliv.）和丹参（Salvia miltiorrhiza Bunge）。其中，人参和黄芪通过调节PI3K/AKT-mTOR-FoxO轴发挥抗疲劳、造血保护和免疫调节作用（Sutopo et al., 2025; Yeh et al., 2022; Zhang et al., 2023）；当归和丹参促进造血并改善微循环；而半枝莲、龙葵和蛇莓通过抑制IFN-γ/STAT1、IL-6/STAT3和TNF-α/NF-κB通路发挥抗肿瘤和抗炎作用（Chen et al., 2026; Pan et al., 2024; Wu et al., 2022）。

在中医理论中，CRF属于虚劳范畴。在中医中，气被视为运行全身、维持所有生理活动的基本生命能量（Deng et al., 2021; Hsu et al., 2012）。阴阳是相互补充且相互对立的力量，描述气的相对性质并维持生理平衡；阴与寒、被动和内守相关，而阳与热、主动和外发相关（Chien et al., 2012）。虚劳源于气的渐进耗竭、血虚、阴虚和阳虚，由肿瘤的慢性消耗、化疗造成的损害和手术创伤驱动。虚劳的临床表现为持续疲劳、体力下降和恢复能力受损，与CRF的定义特征高度一致，包括休息后仍持续存在及对日常功能的影响。经典著作《金匮要略》首次将虚劳确立为疾病类别，强调气、血、阴、阳的并发亏损，这一框架至今仍是当代中医管理CRF的核心。因此，补气养血、解毒化瘀的治疗原则正是XLK配方的精髓所在。这直接针对CRF的发病机制，使XLK成为基于民族药理学传统和药理学证据的理性选择的干预措施。早期关于各类恶性肿瘤患者的临床研究报告了疲劳相关症状、外周血参数和生活质量的改善，但这些研究早于当代癌症相关疲劳的标准化评估，因此应视为初步的临床证据。

我们此前的研究表明，XLK具有免疫调节和抗肿瘤特性，并能在5-氟尿嘧啶（5-FU）诱导的小鼠疲劳模型中缓解疲劳（Huang et al., 2026）。然而，DDP和5-FU的骨髓毒性机制存在显著差异（Ishibashi et al., 2021; Lin et al., 2024），XLK能否在DDP化疗期间有效改善荷瘤动物的整体CRF，尤其是通过保护骨髓造血功能，尚待探索。此外，XLK对DDP诱导CRF的具体分子机制缺乏系统的实验证据。

为填补这些空白，本研究采用皮下荷Lewis肺癌小鼠模型模拟临床肿瘤化疗场景。我们系统评估了不同剂量XLK联合DDP对接受化疗的荷瘤小鼠CRF的改善作用，并结合动物实验与网络药理学初步探索其潜在分子机制。本研究旨在为XLK在肿瘤支持治疗中更广泛的临床应用提供理论基础和实验支持。

章节片段

药物与试剂
心连康胶囊由贵阳新天制药有限公司提供（批号：240501、251201和241101）。顺铂购自上海阿拉丁生化科技有限公司（批号：K2429525）。甲醇、乙腈和甲酸为色谱级，购自Merck KGaA（德国达姆施塔特）。参比标准品包括黄芩苷（批号16215-G260402）、甘草苷-7-O-β-D-葡萄糖苷（批号16914-67-4）、Z-藁本内酯（批号……）

XLK的UPLC-Q-TOF-MS/MS鉴定和基于HPLC的质量一致性评估
采用UPLC-Q/TOF-MS/MS对XLK进行了全面的化学成分分析。分析结果初步鉴定了197种化合物，涵盖多种化学类别。这些化合物分为8种生物碱、55种黄酮类、10种三萜、15种三萜皂苷、20种酚酸、7种香豆素、15种二萜、5种倍半萜、8种脂肪酸、10种氨基酸和有机酸，以及44种其他化合物。代表性化合物包括半枝莲生物碱A。

讨论
本研究表明，XLK给药改善了LLC荷瘤小鼠模型中CRF的行为学指标。在机制上，XLK改善了骨髓造血功能，该效应与氧化应激减轻、线粒体功能恢复、JNK激活减弱和骨髓凋亡减少，以及炎症微环境调节有关。与我们之前关于5-FU诱导疲劳的研究不同，本研究采用了临床相关的LLC模型。

结论
本研究结合网络药理学与体内实验，表明XLK改善了LLC荷瘤小鼠中DDP加重的CRF和骨髓抑制。这些效应与抑制骨髓细胞凋亡、减轻氧化应激、恢复线粒体功能和抑制NF-κB信号有关。仍需进一步研究以确认JNK抑制的因果作用和XLK的临床适用性。

CRediT作者贡献声明
Fan Wang：写作—审阅与编辑，形式分析，概念化。Gaohong Lv：写作—审阅与编辑，可视化，形式分析。Xiaoai Wu：写作—审阅与编辑，方法学，形式分析。Jinglu Wang：写作—审阅与编辑，方法学，调查，数据整理。Tianle Ma：写作—审阅与编辑，方法学，调查，数据整理。Yiheng Zhang：写作—审阅与编辑，写作—原稿撰写，调查，资金获取，数据整理。

未引用的参考文献
?ichil et al., 2024; Wang et al., 2026。

利益冲突声明
作者声明他们没有任何已知的竞争性商业利益或个人关系，这些利益或关系可能影响本文所报告的工作。

数据可用性
数据应要求提供。

资金
本工作获得了贵州省科技计划（黔科合仲大[2025]014号）和贵州省重大科技计划（[2026]040号）的资金支持。

利益冲突声明
? 作者声明他们没有任何已知的竞争性财务利益或个人关系，这些利益或关系可能影响本文所报告的工作。

致谢
作者感谢南京中医药大学提供实验平台和设施，感谢动物中心工作人员对动物的照料，感谢实验室同事在实验过程中提供的慷慨帮助。

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