引言
酒精引起的结肠损伤是胃肠病学中的一个重要临床问题，其主要表现为黏膜屏障破坏、上皮通透性增加以及炎症通路的激活（Jiang et al., 2023; Maccioni et al., 2023; Meijnikman et al., 2024）。然而，针对这种损伤的具体干预措施仍然有限，其关键的分子机制尚未完全阐明（Maccioni et al., 2023）。因此，明确酒精引起的结肠损伤的关键分子机制并在此基础上开发更具针对性的预防和治疗策略仍然是该领域需要解决的重要问题。
酒精会破坏由ZO-1、Occludin和Claudin-1等紧密连接蛋白维持的肠道上皮屏障，增加上皮通透性，并促进肠腔内微生物产物（包括脂多糖LPS）进入黏膜组织（Kreimeyer et al., 2025; Maccioni et al., 2023）。迁移到黏膜中的LPS会被黏膜内的先天免疫系统识别，从而激活炎症部位的白细胞（Bain and Schridde, 2018; Kreimeyer et al., 2025）。激活的白细胞会释放促炎细胞因子，进一步加剧炎症反应，导致组织损伤（Liang et al., 2019; Vannella and Wynn, 2017）。因此，酒精引起的屏障破坏、肠道来源的LPS迁移以及随后产生的白细胞激活是酒精相关性肠道炎症的重要病理机制（Kreimeyer et al., 2025; Maccioni et al., 2023）。越来越多的证据表明，炎症信号传导与铁死亡现象密切相关。铁死亡是一种受铁依赖的脂质氧化驱动的细胞死亡方式，受到GPX4等抗氧化酶的严格控制（S. Chen et al., 2025; Luo et al., 2024; Wang et al., 2023）。巨噬细胞通过释放炎症介质以及调节局部铁平衡和脂质代谢，影响自身及周围细胞对铁死亡的敏感性（Yang et al., 2022）。相反，铁死亡相关的脂质氧化可能会进一步放大炎症反应（S. Chen et al., 2025; Yang et al., 2022）。研究表明，铁死亡参与了酒精引起的器官损伤；在溃疡性结肠炎中，它与肠道上皮细胞死亡和氧化应激增加有关（Li et al., 2024; Wang et al., 2023）。然而，酒精相关性结肠损伤中炎症与铁死亡之间的上游免疫调节机制尚不清楚。揭示这些上游调节网络对于确定精确的治疗靶点至关重要。
白细胞介素-36受体（IL-36R）是参与细胞因子信号传导和炎症细胞招募的关键免疫受体（Ngo et al., 2021; Zhou and Todorovic, 2021）。尽管IL-36信号传导参与宿主防御，但其失调与病理性的肠道炎症有关（Ngo et al., 2021）。同时，环状GMP-AMP合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）通路是细胞应激下触发炎症反应的重要胞质DNA感应系统（L. Ding et al., 2025; Harding et al., 2017）。异常的cGAS–STING活化与酒精相关的肝脏损伤有关（T. Ding et al., 2025; Ma et al., 2023）。
目前尚不清楚IL-36R是否在功能上调节cGAS–STING信号传导。不过，已有的研究结果为验证这一关系提供了生物学依据。先前的研究表明，IL-36R激活后可以招募MyD88来激活NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路（Yuan et al., 2019; Zhou and Todorovic, 2021），并且IL-36刺激可上调人类单核细胞中的IL-1β表达（Yuan et al., 2019）。在我们的先前研究中，重组IL-36γ可促进HepG2细胞产生IL-1β；在体内实验中，Il1rl2的敲低降低了酒精暴露小鼠的肝脏中成熟IL-1β水平（Shang et al., 2022）。在人类细胞模型中，IL-1β可诱导线粒体DNA（mtDNA）释放到细胞质中并激活cGAS–STING信号通路（Aarreberg et al., 2019）。此外，有研究表明cGAS–STING信号通路与铁死亡有关（L. Ding et al., 2025）。综合这些发现，我们推测IL-36R可能参与cGAS–STING信号通路的调节。然而，这种信号关系是否涉及酒精引起的结肠损伤中的巨噬细胞炎症和铁死亡现象仍不清楚。
生姜（Zingiber officinale Roscoe，姜科）是一种传统的药用和食用植物，其根茎在中医药和阿育吠陀/提班奴医学中有着悠久的应用历史，主要用于治疗呕吐、腹泻、腹痛等胃肠道疾病以及炎症相关症状（Deng et al., 2022; Mascolo et al., 1989）。此外，生姜是经典方剂“升姜泄心汤”的关键成分，该方剂被报道可缓解硫酸葡聚糖（DSS）引起的溃疡性结肠炎及其他肠道疾病（C. Chen et al., 2025; Yu et al., 2024）。10-姜辣素（10-G）是生姜中的生物活性酚类成分，具有抗炎作用（Ho et al., 2013; Sharma et al., 2023）。在溃疡性结肠炎的大鼠模型中，10-姜辣素可减轻结肠炎症，降低血清中的TNF-α和IL-1β水平，并减少结肠内的氧化应激（Zhang et al., 2017）。然而，10-姜辣素是否通过调节IL-36R–cGAS–STING信号通路来协同调节巨噬细胞的炎症反应和铁死亡现象，目前尚不清楚。
因此，我们假设10-姜辣素可能通过调节IL-36R来抑制下游的cGAS–STING信号通路，从而减轻巨噬细胞的炎症反应和铁死亡现象，进而缓解酒精引起的结肠损伤。为了验证这一假设，我们建立了酒精引起的结肠损伤小鼠模型以及LPS刺激的鼠腹腔巨噬细胞（MPMs）模型，并通过体内和体外实验中的Il1rl2敲低实验进行了机制验证。本研究旨在阐明10-姜辣素的保护作用及其机制，并为其在酒精引起的结肠损伤中的潜在治疗应用提供实验证据。
部分摘要
材料与试剂
10-姜辣素（10-G；C21H34O4；分子量350.49；CAS号23513-15-7；目录号T3908；批次号241204）购自TargetMol（美国马萨诸塞州韦尔斯利山）。其纯度通过HPLC测定为99.61%，并通过1H NMR验证了其身份。该批次的分析证书、HPLC色谱图和1H NMR谱图见补充图S1。5-氨基水杨酸（5-ASA；纯度≥99%；CAS号89-57-6）和脂多糖（LPS；CAS号93572-42-0） juga购自...
10-姜辣素可减轻酒精引起的结肠损伤并改善紧密连接紊乱
为了评估10-姜辣素的保护作用，我们在小鼠模型中建立了酒精引起的结肠损伤模型，5-ASA作为阳性对照。乙醇暴露显著缩短了结肠长度，而10-姜辣素处理缓解了这种缩短（图1B和1C）。H&E染色显示乙醇组中结肠黏膜结构明显紊乱和炎症细胞浸润，这些现象在10-姜辣素处理后得到改善（图1D，补充图S2A）。
讨论
酒精引起的结肠损伤是酒精相关胃肠道疾病的重要病理表现，伴随的持续性炎症微环境、氧化应激和黏膜屏障功能障碍可能增加结直肠癌的风险（Maccioni et al., 2023; Ohira et al., 2021; Rumgay et al., 2021）。尽管临床需求迫切，但针对酒精引起的结肠损伤的有效治疗策略仍然有限。天然产物在这方面显示出了一定的潜力。
结论
总之，10-姜辣素通过调节IL-36R及其下游的cGAS–STING信号通路，从而减轻巨噬细胞的炎症反应和铁死亡现象，缓解酒精引起的结肠损伤。体内和体外的遗传学和药理学证据支持IL-36R–cGAS–STING通路作为协调调节巨噬细胞炎症反应和铁死亡的重要上游通路，其中IL-36R是10-姜辣素保护作用的关键节点。
CRediT作者贡献声明
Shang Yue：写作 - 审稿与编辑、监督、资源提供、项目管理、资金获取、概念构思。Lv Hui-Yi：写作 - 审稿与编辑、监督、资源提供、概念构思。Li Miao：写作 - 初稿撰写、可视化、方法学设计、实验实施、数据分析。Wang Tian-Tian：写作 - 初稿撰写、方法学设计、实验实施、数据分析。Huang Yan-Ni：写作 - 初稿撰写、方法学设计、数据分析。Huo Xiao-Kui：
未引用文献
Chen et al., 2025; Ding et al., 2025; Kim et al., 2023.
伦理声明
本研究遵循ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究获得了大连医科大学动物伦理委员会的批准。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
数据可获取性
支持本研究结果的数据可向相应作者索取。
手稿制备过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明
作者声明在本文撰写过程中未使用任何生成式AI或AI辅助技术。
利益冲突声明
? 作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
本研究得到了国家自然科学基金（编号82304594）、辽宁省博士科研启动基金项目（编号2024-BS-177）和大连市科技创新支持计划项目（编号2024RQ024）的资助。
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