桃核承气汤通过调节肠道菌群和琥珀酸相关的肺巨噬细胞极化防治脓毒症相关急性肺损伤

《Journal of Ethnopharmacology》：Tao-He-Cheng-Qi decoction protects against sepsis-associated acute lung injury by modulating gut microbiota and succinate-associated pulmonary macrophage polarization.

　　

**摘要要点**
- 桃核承气汤（THCQ）通过重塑肠道微生物群并抑制产琥珀酸细菌，降低全身琥珀酸水平。
- THCQ抑制SUCNR1表达，激活PKA–CREB通路，从而重编程巨噬细胞极化。
- 该化合物抑制M1型极化同时增强M2型极化，重新平衡免疫应答。
- 这种代谢与免疫的双重调节作用，凸显了针对脓毒症相关肺损伤的一种协同治疗策略。

**引言**

脓毒症是由感染引发的全身性炎症反应综合征，常进一步发展为多器官功能障碍。在这些并发症中，最为常见的是急性肺损伤（ALI）及其严重形式——急性呼吸窘迫综合征（ARDS）（Sevransky et al., 2004; Sinha et al., 2023）。在炎症条件下，三羧酸（TCA）循环中间代谢产物琥珀酸在组织和血浆中显著蓄积（Abhimanyu et al., 2024; Abhimanyu et al., 2021）。琥珀酸除在能量代谢中发挥作用外，还作为一种信号分子，通过与其受体SUCNR1（GPR91）结合发挥作用，该受体在巨噬细胞上高表达（Kelly & O'Neill, 2015）。琥珀酸-SUCNR1相互作用激活下游Gq/Gi信号通路，放大炎症级联反应，从而确立了其作为驱动脓毒症相关ALI/ARDS的关键代谢-免疫枢纽的地位。

巨噬细胞是固有免疫的核心参与者，在脓毒症相关ALI/ARDS中发挥双重作用。M1型巨噬细胞能有效清除病原体，但也可引发细胞因子风暴；而M2型巨噬细胞则促进炎症消退和组织修复（Murray et al., 2014）。在脓毒症微环境中，巨噬细胞极化明显偏向M1型，这是ALI的关键驱动因素（O'Neill & Pearce, 2016）。在代谢层面，M1型和M2型巨噬细胞表现出截然相反的代谢特征：M1型巨噬细胞依赖糖酵解，TCA循环受阻，导致琥珀酸蓄积；而M2型巨噬细胞则依赖氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化（FAO），维持高效能量利用，并分泌IL-10和TGF-β等修复性细胞因子（J. Li et al., 2025）。已有报道指出，在脓毒症期间，肺泡空间中M1型巨噬细胞的比例显著增加。这些细胞释放IL-1β、TNF-α和ROS级联，破坏上皮-内皮屏障，诱发肺水肿，最终推动ALI/ARDS的发展（Liu et al., 2021）。临床前研究一致表明，抑制M1型或促进M2型极化可减轻肺损伤并改善存活率，表明巨噬细胞极化状态代表了治疗瓶颈。

最新证据表明，循环琥珀酸水平受肠道产琥珀酸菌和消耗琥珀酸菌之间平衡的调控。Serena和Wang均采用产者-消费者比例分析，表明当产琥珀酸类群（如普雷沃氏菌科、韦荣氏菌科、坦氏菌科）增加而消耗琥珀酸类群（如臭杆菌科、梭菌科、瘤胃球菌科）减少时，产者-消费者比例与血浆或肺组织琥珀酸水平呈正相关（Serena et al., 2018; Wang et al., 2023）。Anthamatten进一步鉴定出考拉杆菌（酸乳杆菌科）和戴斯特氏菌是人类肠道中关键的细胞外琥珀酸消耗菌，支持酸乳杆菌科作为琥珀酸消耗功能群；在此基础上，普雷沃氏菌科、坦氏菌科和理研菌科可归类为产琥珀酸类群，而酸乳杆菌科、梭菌科和瘤胃球菌科则归为消耗琥珀酸类群（Anthamatten et al., 2024; Wang et al., 2023）。这些发现表明，琥珀酸产者-消费者比例的升高可导致琥珀酸净蓄积，并可能通过肠-肺轴途径促发SA-ALI/ARDS。

近期研究表明，这种代谢-极化偶联作用正由琥珀酸-SUCNR1信号轴精确调控。在炎症应激下，局部缺氧和线粒体功能障碍导致琥珀酸外流，通过巨噬细胞表面受体SUCNR1（GPR91）（Nedel et al., 2024）发挥三大效应：（1）激活Gq–NF-κB和HIF-1α通路，上调IL-1β、TNF-α和iNOS（Chen et al., 2023; Liu et al., 2021）；（2）抑制cAMP–PKA–CREB轴，下调IL-10、TGF-β和Arg1（Gilissen et al., 2016）；（3）强制进行代谢重编程，增强糖酵解限速酶（如HK2和PKM2）的表达，同时抑制OXPHOS复合物的组装，从而将巨噬细胞锁定在M1型表型（Ryan & O'Neill, 2020）。

cAMP依赖性蛋白激酶A（PKA）由催化亚基（PKA-C）和调节亚基组成，直接受细胞内cAMP水平调控（Taylor et al., 2012）。PKA被激活后，其催化亚基磷酸化转录因子cAMP反应元件结合蛋白（CREB），启动IL-10、BCL-2和ARG1等抗炎和促存活基因的转录。因此，PKA在各种免疫细胞中发挥双重作用，既是炎症刹车，也是细胞保护调节因子（M. Li et al., 2025; Zhang et al., 2020）。先前的研究表明，cAMP-PKA-CREB轴是巨噬细胞M2型极化的关键调节开关。M2型极化依赖氧化磷酸化支持，维持充足的cAMP以激活PKA-CREB信号。遗传消融PKA-Cβ可阻断CREB磷酸化并阻止M2表型的获取，突显了其作为该功能状态必需允许信号的作用（Na et al., 2020）。

鉴于琥珀酸-PKA-CREB轴在决定巨噬细胞极化和脓毒症相关肺损伤中的核心作用，靶向该通路的干预措施具有治疗前景。桃核承气汤（THCQ）首载于《伤寒论》，传统上用于下焦蓄血证，清热逐瘀。这种传统的清热逐瘀之法与本研究探讨的病症具有直接临床关联：一项系统综述和荟萃分析纳入了16项随机对照试验、1,034例患者，评估了THCQ作为脓毒症常规治疗的辅助方案（Su et al., 2025）。这些已发表的临床观察为研究THCQ在脓毒症相关急性肺损伤中的应用提供了基于证据的传统用药依据，而不仅仅是药理学活性。该方剂由桃仁（Persicae Semen，Prunus persica (L.) Batsch的种子）、大黄（Rhei Radix et Rhizoma，Rheum palmatum L.的根及根茎）、桂枝（Cinnamomi Ramulus，Cinnamomum cassia (L.) J.Presl的小枝）、炙甘草（Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Praeparata cum Melle，Glycyrrhiza uralensis Fisch. ex DC.蜜炙根及根茎）和芒硝（Natrii Sulfas）组成。所有植物学名均已与World Flora Online核对（http://www.worldfloraonline.org；访问日期2026年8月5日）。独立于上述传统用药证据之外，现代实验研究报告了THCQ在脓毒症相关肺损伤中具有抗炎和免疫代谢调节作用（Deng et al., 2024; Lin et al., 2026）。在我们的初步研究中，采用超高效液相色谱串联四极杆-轨道阱高分辨质谱（UPLC-Q-Orbitrap HRMS）对THCQ水提取物进行定性分析，为其化学成分的理解提供了依据（Lin et al., 2026）。然而，THCQ是否通过调节琥珀酸-PKA-CREB轴和巨噬细胞极化来缓解脓毒症相关急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征（ALI/ARDS）仍尚不明确。

本研究显示，THCQ治疗减轻了小鼠SA-ALI模型中的肺炎症并改变了肠道微生物组成。THCQ治疗使肺巨噬细胞向M2型表型偏移。16S rRNA基因测序数据分析揭示了肠道微生物组成的改变，而来自THCQ处理供体的粪菌移植（FMT）重现了保护效应。这些微生物变化与血清和肺组织琥珀酸水平降低相关。SUCNR1表达降低和PKA、CREB磷酸化增加伴随着巨噬细胞极化的改变，支持SUCNR1–PKA–CREB信号通路的参与。氯膦酸脂质体处理削弱了THCQ介导的保护作用，支持了受耗竭影响的巨噬细胞群体的贡献。综合以上发现，支持了肠道微生物-代谢-免疫相互作用在THCQ对抗SA-ALI保护效应中的作用。

**实验方法节选**

**动物与处理**

雄性野生型C57BL/6J小鼠（7-8周龄，体重20–22 g）购自广东实得生物技术有限公司（动物实验许可证号：SCXK 2022-0063）。所有小鼠饲养于独立通风笼（IVC）系统中，处于特定病原体（SPF）条件下，温度控制在24 ± 1 °C，相对湿度50-60%，12/12小时光暗循环。自由进食标准啮齿类饲料和无菌水。所有动物在环境中适应至……

**THCQ的UHPLC–HRMS化学表征**

UHPLC–HRMS分析表征了本研究所用THCQ制剂的化学概况。分别在正离子和负离子模式下获取总离子色谱图（图S1A–B）。在两种模式下，初步注释了60个色谱特征峰，其中正离子模式30个，负离子模式30个（表S1）。通过与其他标准品对比，检测了五种代表性标志物——苦杏仁苷、甘草酸、对香豆酸、槲皮素和大黄素。

**讨论**

尽管在脓毒症相关急性肺损伤（SA-ALI）的诊断和治疗方面已取得重大进展，但它仍然是重症患者中最常见的并发症之一，且始终与不良临床预后相关。此前的研究提示，表观遗传修饰可能是连接代谢重编程与脓毒症器官功能障碍的潜在桥梁；然而，这一级联反应的机制基础仍不完全……

**结论**

本研究通过腹腔注射LPS建立了脓毒症相关急性肺损伤（SA-ALI）小鼠模型，并采用16S rRNA测序、流式细胞术、ELISA、qRT-PCR、Western blot、抗生素耗竭、粪菌移植（FMT）、外源性琥珀酸挑战和氯膦酸脂质体巨噬细胞耗竭等方法，解析了桃核承气汤（THCQ）的作用机制。THCQ预处理可保护SA-ALI小鼠，降低炎性细胞因子水平，改善……

**CRediT作者贡献声明**

王秋悦：可视化，验证，正式分析，数据管理。
徐建：项目管理，方法学。
刘云涛：写作—审阅与编辑，监督，项目管理，方法学。
李祖明：写作—初稿撰写，可视化，调查，正式分析。
陈雪茹：写作—初稿撰写，可视化，调查，正式分析。
冯婕妮：可视化，调查，正式分析。
孔云琪：可视化，验证，数据管理。
陈建坤……

**未引用参考文献**

Li et al., 2025。

**利益冲突声明**

作者声明与本文章不存在利益冲突。

**资助声明**

本研究由中医广东实验室研究生科研计划（HQL2024GR003）、国家重点研发计划"传染病防控"重点专项（2025ZD01902903, 2025ZD01903002）、国家中医药管理局项目（2023ZYLCYJ02-21）、中医药综合改革示范区—科技合作专项（……

**利益冲突声明**

作者声明不存在利益冲突。

**致谢**

感谢实验室工作人员在本研究过程中提供的技术支持和宝贵建议。

霍文华 | 侯旭阳 | 黄艺颖 | 李祖明 | 陈雪茹 | 冯婕妮 | 孔云琪 | 潘思敏 | 王秋悦 | 徐建 | 陈建坤 | 李启强 | 杨荣光 | 路粤 | 刘云涛