光催化串联氢原子转移与氧化自由基极性交叉实现氧化还原中性C(sp3)─H烯基化

《Advanced Synthesis & Catalysis》：Redox-Neutral C(sp3)─H Alkenylation via Photocatalyzed Tandem Hydrogen Atom Transfer and Downstream Oxidative Radical Polar Crossover

　　

研究人员报道了一条光催化反应路径，利用氧化还原中性(redox-neutral)的串联氢原子转移(hydrogen atom transfer, HAT)与氧化自由基极性交叉(radical polar crossover, RPC)机制。该方法通过将三类普遍存在的原料化学品——作为氢原子攫取剂前体的羧酸、作为C(sp3)─H供体的酰胺或醚、以及作为自由基受体的烯烃——进行增值转化，实现了高价值烯丙基酰胺(allylic amides)和烯丙基醚(allylic ethers)的高效合成。该方案反应条件温和，具有广泛的官能团耐受性，且易于放大。该转化的氧化还原中性特性在机理上区别于需借助外源化学计量氧化剂的传统净氧化(net-oxidative)策略。关键在于，它允许带有“氢负性”(hydridic)C─H键的HAT底物（例如杂原子α位：X─CHR¹R²）参与Giese型加成反应及随后的氧化RPC/亲核捕获过程；而传统净氧化策略不可避免地导致HAT产生的自由基发生Shono型进一步氧化（例如杂原子α位：X⁺═CR¹R²），并在分子间自由基加成发生之前即被亲核试剂截获。

直接官能团化策略在快速构建高附加值分子骨架方面具有重要战略意义。催化氢原子转移(HAT)被证明是一种兼具成本与步骤经济性的方法，可从惰性C─H键生成自由基中间体。经典HAT活化通常依赖热条件下的过渡金属催化，近年来光催化已成为主流策略。在此类过程中，生成的亲核碳中心自由基与普遍存在的烯烃（尤其是乙烯基芳烃）发生加成，生成亚稳态烷基自由基中间体（通常为苄基自由基），随后经氧化自由基极性交叉(RPC)转化为碳正离子物种，进而通过极性化学实现三组分烯烃双官能团化或经β位去质子化完成Heck型过程。传统氧化步骤的实现方式有两种：一是使用外源化学计量氧化剂（如TBHP、Na₂S₂O₈），二是电化学阳极氧化。前者不可避免地产生大量化学废物，后者则被证明对带有活化“氢负性”C─H键的底物（如酰胺或醚）无效——这些底物的杂原子α位自由基会在阳极发生Shono型快速氧化，生成相应碳正离子后被亲核试剂截获，无法进行后续的分子间自由基加成。

鉴于净氧化策略的上述局限性，研究人员设计了氧化还原中性串联光催化HAT与下游氧化RPC的路线。该设计建立在两项前期工作基础上：一是N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)氧化还原活性酯(RAE)的串联还原单电子转移(SET)活化及下游氧化RPC Heck型烯基化；二是苯甲酰氧自由基作为关键中间体的确认。芳香羧酸衍生的NHPI酯经SET还原后发生“中断”裂解生成苯甲酰氧自由基，因为脱羧形成芳基自由基在动力学上不利。这类亲电性氧中心自由基的O─H键解离能(BDE, 111 kcal mol^?1，以PhCO₂H计）足以从酰胺和醚的杂原子α位C(sp³)─H键（BDE约90 kcal mol^?1）攫取氢原子，生成亲核性α-酰氨基或α-氧基自由基。该自由基对1,1-二芳基烯烃发生Giese型加成后，由初始SET步骤产生的氧化态光催化剂介导RPC过程，生成目标碳正离子中间体并闭合光催化循环。该方法以羧酸、酰胺/醚和烯烃三类大宗原料化学品为底物，合成烯丙基酰胺与烯丙基醚——这两类结构广泛存在于药物活性分子中。

研究人员开展研究所用的关键方法如下：使用2,4,5,6-四(9H-咔唑-9-基)间苯二甲腈(4-CzIPN, 5 mol%)为光催化剂，427 nm蓝光(40 W)照射，通过还原SET活化五氟苯甲酸衍生的NHPI酯1a；三氟乙酸(TFA, 10当量)或亚化学计量Zn(OTf)₂(0.5当量)作为促进初始还原的添加剂；N,N-二甲基乙酰胺(DMA)等底物兼作溶剂和C─H供体，乙腈为共溶剂；产物收率经¹H NMR以1,1,2-三氯乙烯为内标定量，分离收率用于底物范围评估。机理研究涉及TEMPO自由基捕获、循环伏安法、动力学同位素效应(KIE)测量、量子产率测定及分子内HAT探针实验。

（一）反应条件优化。初始条件下，1a(1.2当量)、1,1-二苯基乙烯2a(1.0当量)、4-CzIPN(5 mol%)、TFA(10当量)溶于DMA(0.1 M)，蓝光照射16 h，目标产物4收率为42%。光催化剂3DPAFIPN效果不及4-CzIPN；五氟苯甲酸衍生物1a优于苯甲酸及三氟乙酸衍生的NHPI酯；烯烃当量增至2.0并以乙腈为共溶剂、延长照射至40 h后，收率提高至65%。对照实验表明，TFA对促进1a的初始还原至关重要，无TFA时收率大幅下降；无光条件下无产物生成，证实反应为光驱动。

（二）酰胺底物范围。多种N,N-二甲基酰胺均可与2a高效偶联，生成目标产物4–6，其中DMA的反应可放大至3 mmol规模且收率仅略有下降。N,N-二甲基丁酰胺转化收率较低，归因于延长烷基链中远离羰基的C(sp³)─H键发生竞争性反应。N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)分别给出良好至极好收率的产物8和9，其中8的生成表明DMF中氮α位C(sp³)─H的HAT优先于醛基C(sp²)─H，与文献报道的光生碘烷自由基体系（得到位置异构体）形成互补。N-甲基取代烷基酰胺在优化条件下也可反应（10–11），收率低于双烷基化类似物，可能与N─H与苯甲酰氧自由基之间存在稳定化/钝化作用有关。当使用N-甲基甲酰胺时，得到α-酰氨基自由基和酰基自由基分别对应的烯丙基酰胺与α,β-不饱和羰基化合物的混合物(12)。

（三）烯烃受体范围。对称的对位双取代1,1-二芳基烯烃无论带供电子(Me)还是吸电子(Cl、Br)取代基均能顺利偶联（13–15）。间位、邻位和对位单取代非对称烯烃亦能以合成可用收率给出目标产物（16–18）。其他类型烯烃在优化条件下不反应，表明该体系对1,1-二芳基烯烃具有特定适用性。

（四）醚类底物扩展。方法学适用于醚类C─H供体，四氢呋喃（19–21）以及四氢吡喃、1,4-二氧六环和乙醚等环状与非环状醚类（22–24）均可实现官能团化，进一步拓展了底物适用范围。

（五）机理验证。TEMPO捕获实验完全抑制产物4的生成并检测到加合物4a，证实自由基中间体参与反应。循环伏安实验显示，TFA使NHPI酯1a的还原电位从?1.22 V正移至?1.14 V（vs SCE），匹配*4-CzIPN的激发态半波电位（*E_1/2 = ?1.18 V vs SCE），表明Br?nsted酸活化降低了LUMO能级，使初始还原SET得以发生。KIE值为1.7，提示HAT可能参与决速步骤。量子产率Φ = 0.011，说明反应本质为光催化过程，不存在有效的自由基链增长。以2-甲基苯甲酸衍生的NHPI酯1e为探针时观察到内酯25（25%收率），证实苯甲酰氧自由基经分子内1,5-HAT生成苄基自由基，并经历Giese加成后的氧化RPC及快速内酯化，有力支持了所提出的机理路径。

总结讨论，该项工作建立了操作简单、模块化的C(sp³)─H烯基化方案，仅以羧酸、酰胺、醚和烯烃四类低成本大宗原料为起始物，通过串联光催化氧化还原中性级联——包括苯甲酰氧自由基的还原SET生成、对酰胺/醚的HAT、Giese型加成、氧化态光催化剂介导的RPC和去质子化——高效合成烯丙基酰胺和烯丙基醚。与以往HAT/RPC联用策略不同，本方法无需化学计量外源氧化剂，且能兼容“氢负性”活化C─H底物，避免Shono型过度氧化副反应。羧酸副产物可直接回收用于制备新鲜NHPI酯，使过程具有可持续性。该工作拓展了HAT与RPC相结合的方法工具箱，突破了此前局限于化学计量氧化剂或未活化C─H底物的限制，为光催化自由基极性交叉的绿色化应用提供了新的思路。