多学科“三明治”方案在孕前B细胞耗竭的AQP4-IgG+视神经脊髓炎谱系疾病患者围孕期的疗效与安全性：多中心前瞻性队列研究

《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Efficacy and Safety of Multidisciplinary Sandwich Regimen in AQP4-IgG+ NMOSD With Preconception B-Cell Depletion During Perigravidity

　　

背景：视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD）主要影响育龄期女性，妊娠期及产后复发风险显著升高，给围孕期管理带来巨大挑战。目前全球尚无统一的NMOSD妊娠期治疗方案，利妥昔单抗（rituximab）和伊奈利珠单抗（inebilizumab）等B细胞耗竭剂（B-cell depleting agents）的围孕期应用数据仍有限。对于孕前暴露于B细胞耗竭剂的患者，如何平衡疾病控制与胎儿安全是亟待解决的临床问题。目的：这项多中心前瞻性队列研究旨在评估三阶段多学科“三明治”管理方案在孕前暴露于B细胞耗竭剂的AQP4-IgG⁺ NMOSD孕妇中的疗效与安全性，分析母亲疾病活动、妊娠结局、新生儿状况及子代出生后第一年内的生长和发育特征。方法：2022年1月至2024年10月从多个中心共纳入8例孕前9个月内接受B细胞耗竭剂的AQP4-IgG⁺ NMOSD孕妇，其中3例接受伊奈利珠单抗治疗，5例接受利妥昔单抗治疗。所有受试者接受统一的三阶段干预：确认妊娠后停用B细胞耗竭剂；妊娠期给予低剂量硫唑嘌呤（azathioprine, AZA）联合低剂量糖皮质激素（glucocorticoids）；产后2周重新启用B细胞耗竭剂。由神经科、产科、临床药学和新生儿科组成的多学科团队进行全周期监测和随访。主要观察指标包括母亲复发事件、扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale, EDSS）评分、B细胞计数、妊娠并发症、分娩孕周、新生儿体格指标、Apgar评分、先天畸形，以及子代从出生至1岁的生长、神经发育和疫苗接种安全性。结果：所有受试者均实现足月活产，无严重产科并发症。7例患者在整个妊娠期和产后期间保持无复发，EDSS评分稳定或改善；1例患者在妊娠期停用所有药物，并于产后1个月复发。新生儿体格指标和Apgar评分总体正常，1例新生儿出现轻度尿道下裂，2例出现一过性新生儿异常；出生时和1月龄时新生儿B细胞计数均在正常范围。1年随访显示所有子代体格和神经发育正常，疫苗接种过程安全。结论：对于孕前暴露于B细胞耗竭剂的AQP4-IgG⁺ NMOSD孕妇，以孕前和产后B细胞耗竭联合妊娠期低剂量AZA加糖皮质激素桥接治疗为特征的多学科“三明治”方案安全有效，可降低疾病复发风险，并获得良好的母婴总体结局。该方案可能是一种有前景的围孕期管理策略，值得在更大队列中进一步验证。

研究背景与问题：NMOSD（neuromyelitis optica spectrum disorder，视神经脊髓炎谱系疾病）是一种由AQP4-IgG（aquaporin-4 immunoglobulin G，水通道蛋白4免疫球蛋白G）介导的中枢神经系统自身免疫病，具有高复发率和高致残率，主要发生于20～40岁女性，发病高峰与女性生殖周期高度重叠。妊娠期和产后复发风险显著升高，围孕期疾病活动可导致母亲不可逆永久性神经功能缺损，增加流产、早产等不良妊娠事件风险，威胁母胎健康。全球尚无统一的NMOSD围孕期管理方案，现有治疗推荐多基于小样本回顾性队列和专家共识，高级别证据不足；吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤等传统免疫抑制剂具有明确致畸风险，妊娠期可选治疗有限。以利妥昔单抗（rituximab, RTX）和伊奈利珠单抗（inebilizumab, INE）为代表的B细胞耗竭剂（B-cell depleting agents, BCDAs）可靶向清除致病性B细胞并抑制AQP4-IgG产生，已成为AQP4-IgG⁺ NMOSD的一线核心治疗且临床应用扩大。药品说明书一般建议孕前6～12个月洗脱，但真实世界围孕期数据稀缺，尤其INE这一新型抗CD19单克隆抗体的前瞻性妊娠数据有限。随着BCDAs广泛应用，越来越多患者孕前暴露后妊娠，临床缺乏兼顾疾病稳定控制与胎儿安全的标准干预策略，因此研究人员开展该研究。

研究开展与结论意义：研究人员开展多中心前瞻性观察队列研究，连续纳入孕前9个月内暴露于BCDAs的AQP4-IgG⁺ NMOSD孕妇，提出覆盖孕前、妊娠期和产后的三阶段“三明治”干预模型，并组建神经科、产科、临床药师和新生儿科多学科团队进行全周期随访管理，按妊娠期桥接治疗启动时机进行分层分析，系统评价该方案的疗效与安全性。研究结论认为，该方案安全有效，可降低复发风险并获得良好母婴总体结局，为孕前BCDAs暴露的NMOSD患者围孕期管理提供真实世界证据，尤其补充了INE稀缺的前瞻性妊娠安全数据。

主要关键技术方法（不超过250字）：采用多中心前瞻性观察队列设计，连续纳入2022年1月至2024年10月中山大学附属第三医院和香港大学深圳医院等中心孕前9个月内接受BCDAs的AQP4-IgG⁺ NMOSD单胎孕妇，随访至产后1年。实施统一三阶段“三明治”干预和多学科全周期随访；血清AQP4-IgG采用细胞基础试验（cell-based assay, CBA）检测；AZA治疗前用高通量测序检测TPMT和NUDT15以评估用药风险；采用EDSS、MRI、B细胞百分比、Apgar评分、Michaelis早期儿童发育评分和ASQ-3（Ages & Stages Questionnaires, 3^rd edition，年龄与发育进程问卷第三版）等评估母胎及子代结局；采用SPSS 26.0进行描述性统计。

研究结果：3.1 患者基线特征：通过多中心前瞻性队列基线描述，共纳入8例AQP4-IgG⁺ NMOSD孕妇，中位受孕年龄30.5岁，中位病程6.23年，孕前中位复发4.5次；3例接受INE 300 mg，5例接受RTX 300～500 mg；末次输注至末次月经（last menstrual period, LMP）中位3.74个月，均在孕前9个月内；孕前BCDAs累积治疗中位7.22个月；结果报告除患者6和7外，其余患者受孕时达到B细胞耗竭状态（CD19⁺ B细胞百分比<1%）。按妊娠期用药分层，患者5和8孕前启动AZA联合糖皮质激素，患者1、4、7早孕期启动，患者2、6孕12周后启动，患者3妊娠期未用免疫抑制剂。TPMT和NUDT15基因检测显示所有受试者酶活性正常、骨髓抑制风险低，支持标准剂量AZA；母体全血细胞计数、肝肾功能正常。

3.2 母亲疾病活动与EDSS变化：通过前瞻性随访，孕前持续缓解中位1年；患者3妊娠期停用所有药物且产后未重启疾病修正治疗（disease-modifying therapy, DMT），产后1个月临床复发，经糖皮质激素干预后缓解；其余7例在整个妊娠期及产后第一年无临床复发，EDSS评分稳定或改善，无残疾进展；所有患者孕前与产后MRI中枢神经系统脱髓鞘病灶无间隔变化。

3.3 妊娠并发症与分娩结局：通过产科随访，所有受试者均分娩活产足月新生儿，中位分娩孕周38⁺⁵周；无重度子痫前期、胎盘早剥、严重产后出血或死胎等严重产科不良事件；轻微妊娠并发症包括III度胎粪污染羊水（meconium-stained amniotic fluid, MSAF）、妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）、羊水过多、B族链球菌（group B streptococcus, GBS）定植和外阴阴道念珠菌病（vulvovaginal candidiasis, VVC）；6例剖宫产，2例阴道分娩。

3.4 新生儿出生结局：通过新生儿评估，中位出生体重3105 g、身长50 cm；仅患者1和患者8新生儿Apgar评分稍低，其余6例1 min和5 min Apgar评分均为10分；患者1新生儿（早孕期启动AZA-糖皮质激素治疗）出现轻度尿道下裂、高胆红素血症和轻度贫血；患者8新生儿诊断新生儿肺炎并接受抗生素治疗；其余新生儿无明显异常。

3.5 新生儿和婴儿B细胞状态：通过出生时及1月龄血液学监测，所有新生儿出生时全血细胞计数在正常参考范围，中位白细胞计数15.73×10⁹/L、血红蛋白166.5 g/dL、血小板计数287.5×10⁹/L；中位B细胞百分比17.65%，处于正常参考区间；1月龄随访时全血细胞计数和B细胞水平仍正常，无持续B细胞减少或血液学异常。

3.6 子代第一年生长、发育与安全性：通过1年纵向随访，所有子代体重、身长和头围均在年龄匹配正常范围；Michaelis早期发育评分和ASQ-3评估未见发育异常；所有子代完成国家常规免疫规划，包括BCG、RV、MR、JE-L、MMR和VAR减毒活疫苗，无严重接种后不良反应；仅患者1婴儿4.5月龄发生肺炎，抗生素治疗后痊愈；患者4婴儿6月龄出现自限性一过性发热，未用抗生素；其余6例子代随访期间无严重感染。

讨论总结：该研究为全球首个聚焦孕前暴露于BCDAs的AQP4-IgG⁺ NMOSD孕妇的多中心前瞻性队列，提出三阶段“三明治”围孕期管理方案，核心为孕前和产后B细胞耗竭、妊娠期低剂量AZA联合糖皮质激素桥接，并通过多学科全周期管理实现母胎综合风险控制。8例随访结果验证方案总体安全可行，为特殊人群标准化围孕期管理提供高质量真实世界证据；3例INE用药补充了全球稀缺的前瞻性妊娠安全数据。讨论指出，该方案整合NMOSD免疫发病机制和妊娠生理变化，借鉴多发性硬化（multiple sclerosis, MS）抗CD20治疗围孕期管理经验；BCDAs可深度清除B淋巴细胞并抑制致病性AQP4-IgG产生，早孕期胎盘转运能力有限，中晚孕期胎盘屏障通透性增加可能致胎儿B细胞耗竭，故确认妊娠即停药并利用其长效免疫抑制作用，4例全孕期维持持续B细胞耗竭，有效覆盖致畸高风险早孕期。低剂量AZA联合糖皮质激素作为妊娠期桥接治疗，具有较充分妊娠安全证据、低胎盘转移率和可控致畸风险；AZA填补停用BCDAs后的免疫抑制空白，糖皮质激素协同抑制轻度炎症波动，7例桥接治疗患者妊娠期及产后第一年无复发。按AZA-糖皮质激素启动时机分层分析显示，孕前、早孕期和孕12周后启动的疾病控制疗效相当，但安全性特征不同；虽样本量小，孕12周后启动可能与持续疾病控制及无明显不良新生儿结局相关，支持该时机潜在良好安全性；孕前或早孕期启动者疾病控制满意，但1例新生儿轻度尿道下裂，提示该亚组需加强产前筛查，现有证据不能确认该畸形与用药方案存在直接因果关系。桥接治疗在孕12周后启动更好避开胚胎关键致畸期，此探索性发现需更大前瞻性队列验证；孕前已建立方案者可在密切母胎监测下继续治疗；妊娠期完全停用免疫抑制显著升高复发风险，临床需个体化方案。所有入组患者均分娩活产足月新生儿，轻微妊娠并发症如胎粪污染羊水、GDM和GBS定植属常见产科并发症，在一般孕妇人群中具有自然背景发生率；所有新生儿体格发育、Apgar评分和外周B细胞计数正常，子代1年纵向随访显示体格和神经发育未受损，所有减毒活疫苗成功接种且无严重不良反应，提示该管理方案下短期胎儿安全可接受；孕前母体B细胞耗竭理论上可能改变子代免疫能力，该队列为高风险子代减毒活疫苗接种提供初步真实世界安全观察。结合已发表MS围孕期管理证据，研究人员建议对育龄期频繁复发、既往致残性发作和AQP4-IgG持续高滴度的AQP4-IgG⁺女性实施全围孕期“三明治”方案：孕前持续BCDAs至少1年稳定疾病活动，确认妊娠后停药，孕12周后启动低剂量AZA加糖皮质激素桥接，产后及时重启BCDAs；该策略依靠孕前持续B细胞耗竭为致畸高风险早孕期提供长期免疫保护，以妊娠期桥接治疗填补免疫抑制空白并阻断产后免疫反弹，同时避免晚孕期胎儿暴露于BCDAs。多学科团队全周期监测管理亦体现跨学科协作在NMOSD围孕期诊疗中的关键作用。局限性包括：NMOSD罕见，孕妇样本量有限，无法进行多变量混杂校正，孕12周后启动为最佳时机的结论仍属探索性；缺乏未接受“三明治”方案的平行对照组；子代随访仅至产后1年，仍需延长监测以观察长期免疫功能和发育指标；未来需大样本多中心对照试验并结合多种实验室生物标志物优化围孕期治疗方案。

研究结论部分翻译：这项多中心前瞻性队列研究证实，对于孕前暴露于BCDAs的AQP4-IgG⁺ NMOSD患者，将孕前和产后B细胞耗竭与妊娠期低剂量AZA加糖皮质激素桥接治疗相结合的三阶段“三明治”方案可实现有效疾病控制和良好母胎结局；未观察到严重产科并发症或子代长期发育不良事件，初步验证了该全周期围孕期管理方案的临床安全性和可行性。