综述：靶向细胞周期与DNA损伤应答（DDR）的疗法以增强PD-L1阻断疗效：从分子机制到临床转化

《SN Comprehensive Clinical Medicine》：Cell Cycle and DDR-Targeted Therapies for Potentiating PD-L1 Blockade: From Molecular Mechanisms to Clinical Translation

　　

摘要

细胞周期（CC）/DNA 损伤反应（DDR）与癌症中免疫调控的交汇点代表了一个充满希望的治疗前沿。靶向驱动 CC/DDR 的蛋白质不仅阻断肿瘤增殖，还通过改变 PD-L1 动力学、增强抗原（Ag）呈递以及诱导招募效应 T 细胞的趋化因子来重塑肿瘤免疫微环境（TIME）。这些效应共同将免疫学上的“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，增加了其对免疫检查点阻断（ICB）的敏感性。重要的是，CC/DDR 抑制可能暂时升高 PD-L1，在某些情况下可能增强对 PD-L1 检查点阻断的敏感性。对于具有 Fc 效应的抗 PD-L1 抗体，这种 PD-L1 上调可能为 Fc 依赖性效应功能（包括 ADCC）提供更多靶点可用性，具体取决于抗体特性和细胞环境。因此，治疗方案安排、PD-L1 的细胞分布以及使用的特定抗体可能会影响治疗反应。当前的生物标志物仍受限于癌症的生物复杂性、肿瘤异质性和分析变异性，这凸显了识别和验证用于预测 PD-L1 治疗反应的潜在生物标志物的必要性。本综述强调了在 CC/DDR-免疫治疗联合疗法中患者分层和治疗优化重要性。临床前研究提供了部分 CC/DDR-PD-L1 联合疗法增强抗肿瘤活性的证据，而临床证据仍然异质且主要为早期阶段。将此类方案与基于生物标志物的患者分层相结合，考虑 CC 指数、DDR 缺陷和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）密度，可以提高治疗精度，从而为克服单药治疗耐药性提供持久的途径。

图形摘要