常规MRI标志物与多发性硬化领域特异性认知功能障碍的探索性关联：一项假设生成性横断面先导研究

《Brain and Behavior》：Conventional MRI Markers and Cognitive Dysfunction in Multiple Sclerosis: An Exploratory Pilot Study

　　

背景：认知障碍是多发性硬化（MS）常见且致残性的表现，但其在常规临床实践中的结构相关因素仍未完全明确。尽管先进神经影像学提高了研究人员对潜在机制的理解，其可及性有限限制了广泛临床应用。研究人员旨在探讨常规MRI标志物是否与MS患者领域特异性认知障碍相关。方法：在这项探索性横断面研究中，25名临床确诊MS成人接受标准波斯语版蒙特利尔认知评估（MoCA）第7.1版认知评估和常规1.5-T脑MRI。常规MRI测量包括病灶负荷、病灶部位和视觉评定的皮质萎缩。MRI标志物与MoCA衍生认知域之间的关联使用Spearman秩相关评估，并对多重检验采用错误发现率（FDR）校正。结果：25名临床确诊MS患者完成认知和MRI评估。平均年龄42.4 ± 9.1岁，56%为女性，平均MoCA评分22 ± 7。脑室周围（88%）和近皮质/皮质（84%）病灶是最常见MRI表现，总T₂/FLAIR病灶负荷与认知表现仅显示弱相关（ρ范围?0.02至0.29；所有FDR校正p > 0.65）。最大的病灶相关关联为幕下病灶与集中力（ρ = ?0.48，未校正p = 0.018；FDR校正p = 0.405）。在萎缩指标中，全局皮质萎缩（GCA）与视空间表现显示最强关联（ρ = 0.51，未校正p = 0.012；FDR校正p = 0.405），集中力（ρ = 0.40，p = 0.052）和执行功能（ρ = 0.40，p = 0.052）还显示额外中度趋势。多重比较校正后，没有任何MRI标志物保持统计学显著。解释：尽管多重比较校正后没有任何MRI-认知关联保持统计学显著，若干未校正关联显示中度效应量，可能值得进一步研究。最强的探索性关联涉及幕下病灶与集中力（ρ = ?0.48）以及全局皮质萎缩与视空间表现（ρ = 0.51）。总体病灶负荷或个体区域MRI标志物与认知表现之间缺乏一致关系，提示仅凭局灶结构测量可能无法完全捕捉MS认知功能障碍的神经基础。该模式为进一步研究认知功能障碍的分布式、网络级机制提供了依据，而当前发现应视为假设生成性而非验证性。因此，常规MRI可能在MS认知功能障碍的临床评估中提供补充结构信息。需要更大规模、具有足够把握度的研究，采用综合神经心理学评估和定量、网络敏感MRI指标，以确定这些观察到的模式是否可重复并具有临床意义。

研究背景：认知障碍是MS（多发性硬化；中枢神经系统炎性脱髓鞘和神经退行性疾病）常见且临床重要的表现，但在常规临床实践中仍被低估。MS认知障碍具有多维性，信息处理速度缺陷最常见且最早出现，常伴注意、工作记忆、执行功能和情景记忆受损；认知下降可在疾病早期甚至临床残疾轻微时发生，且仅被传统残疾指标部分捕捉。机制上，MS认知障碍日益被视为炎症性脱髓鞘、突触功能障碍和神经轴索丢失驱动的广泛网络破坏所致，超越传统以病灶为中心的模式。MRI仍是MS诊断、监测和治疗评估的核心，常规指标如T₂病灶负荷、T₁低信号病灶和全局或区域脑萎缩广泛可用；但白质病灶负荷与认知表现关系历来仅中等，存在临床放射学悖论，提示宏观病灶负荷不能完全解释认知障碍的结构基础。灰质病理与残疾进展关联更强，先进影像可揭示微结构束异常和网络组织改变，但多限于研究环境。关键未解决问题是广泛可用的常规MRI指标能否在综合框架内有意义地捕捉领域特异性认知障碍。既往研究多聚焦全局认知状态、单域结局或孤立影像指标，较少在同一队列中系统比较病灶负荷和区域皮质萎缩对多个认知域的相对贡献。若特定常规MRI参数与明确认知域有意义关联，可作为实用生物标志物识别认知下降风险、支持预后判断并指导及时认知干预；反之则进一步界定常规MRI捕捉临床相关神经退行性过程的局限。研究人员因此在该研究中探讨MS患者领域特异性认知障碍与常规MRI标志物（包括病灶负荷和区域灰质萎缩）的关联，以识别认知功能障碍的结构相关因素并评估常规MRI作为可扩展生物标志物方法的潜力。

研究人员开展了一项探索性横断面观察研究，于2025年9月至12月在伊朗德黑兰医科大学附属两个三级学术转诊中心连续招募25例确诊MS成人，最终纳入分析；研究为假设生成性探索分析而非验证性研究。结论是常规MRI标志物与领域特异性认知表现存在若干探索性关联，区域病灶分布尤其幕下受累和GCA观察到的效应量大于总病灶负荷，但多重比较校正后无MRI-认知关联保持统计学显著；这些发现应视为假设生成性而非验证性。其意义在于提示常规MRI与认知评估结合解读时可能提供补充结构信息，但不足以单独作为认知障碍生物标志物，需更大规模、足够把握度、综合神经心理学评估和定量网络敏感MRI的纵向队列验证。

关键技术方法概括（≤250字）：研究队列来源于德黑兰医科大学附属两个三级学术转诊中心，2025年9—12月连续招募25例确诊MS成人，包括复发缓解型MS（RRMS）和继发进展型MS（SPMS），不含原发进展型MS（PPMS）；纳入≥18岁、高中以上教育、完成临床神经心理和MRI评估者，排除30天内复发或高剂量糖皮质激素、严重精神不稳定、影响认知的共病及无法完成有效认知测试者。认知评估采用波斯语版MoCA第7.1版。MRI采用1.5-T Siemens MAGNETOM Avanto扫描仪，行轴位T₂加权、FLAIR、增强前后T₁加权序列，层厚5 mm、层间距1 mm；病灶负荷按4级视觉评分，记录脑室周围、近皮质/皮质、幕下和脊髓分布；萎缩采用GCA Pasquier 0—3、内侧颞叶萎缩（MTA）0—4、后顶叶萎缩（PPA）Koedam 0—3视觉评分。由盲法神经放射科医生阅片，采用Spearman秩相关并以FDR和Holm–Bonferroni校正多重比较。

研究结果：基线特征显示，25例患者平均年龄42.4 ± 9.1岁，56%为女性；RRMS占56%、SPMS占44%，无PPMS；扩展残疾状态量表（EDSS；评估神经功能障碍）轻度52%、中度36%、重度12%；平均总MoCA评分22 ± 7；60%存在多认知域/成分表现下降；MRI最常见为脑室周围病灶（88%）和近皮质/皮质病灶（84%），幕下病灶44%、脊髓病灶40%、钆增强病灶12%；GCA 56%、MTA 36%、PPA 24%。2.1 T₂/FLAIR病灶负荷：Spearman相关显示其与各认知域仅弱相关，工作记忆和警觉性相关性最大（均ρ = 0.29，未校正p = 0.172），校正后均不显著。2.2 近皮质/皮质病灶：与集中力和多域受损呈弱至中度相关（均ρ = 0.35，未校正p = 0.097），FDR或Holm校正后不显著。2.3 脑室周围病灶：与认知域无显著关联。2.4 幕下病灶：与集中力呈中度负相关（ρ = ?0.48，未校正p = 0.018），FDR校正p = 0.405、Holm校正p = 0.792，均不显著。2.5 全局皮质萎缩：与时钟绘制测验（CDT；评估视空间能力）测得的视空间评分呈中度正相关（ρ = 0.51，未校正p = 0.012），校正后不显著；集中力和执行功能均为ρ = 0.40、p = 0.052。其他萎缩指标MTA和PPA无显著校正关联。3.1 病灶型MRI标志物：与EDSS和MS发作次数校正后均无显著关联；近皮质/皮质病灶与发作次数未校正中度正相关（ρ = 0.482，p = 0.017），校正后不显著；脑室周围病灶与复发频率未校正相关（ρ = 0.374，p = 0.072）。3.2 钆增强病灶：与EDSS或发作次数均无显著关联。3.3 萎缩型MRI标志物：GCA、MTA、PPA与EDSS或复发频率在校正后均无显著关联。

讨论总结：该探索性横断面研究考察常规MRI标志物（总病灶负荷、病灶部位和视觉评定皮质萎缩）与MS领域特异性认知表现的关系。多重比较校正后无MRI-认知关联保持显著，但若干关联显示中度效应量，可能代表值得在足够把握度研究中进一步考察的生物学模式。总T₂/FLAIR病灶负荷与多数认知域缺乏有意义关联，符合临床放射学悖论，即常规MRI可见白质病灶仅解释有限认知变异。病灶部位相对显示较强探索性关联，幕下病灶与注意/集中力未校正中度负相关，效应量与既往强调小脑和脑干通路参与注意控制、执行协调和认知计时的工作一致；连接组研究提示后颅窝病灶可破坏皮质-小脑和脑干-皮质网络。GCA在萎缩指标中与认知表现关联最强，尤其视空间功能，但校正后不显著；作者提醒因评分越高表示表现越好，正相关可能反映领域衍生探索性和样本有限，不能解释为皮质萎缩越重认知越好，应谨慎解释。MTA和PPA未与领域特异性认知表现相关，可能因MS认知障碍被视为涉及白质连接、皮质完整性和深部灰质的网络级障碍，视觉评分对细微区域神经退行性变敏感性低于定量体积技术，且样本小且临床异质。常规MRI标志物与EDSS和复发频率校正后也无显著关联，近皮质病灶与复发频率的未校正相关应视为假设生成。总体而言，常规MRI仅部分代表MS认知障碍机制，常规结构指标不足以完全解释个体认知差异；先进MRI与认知表现关系更强，但未普遍可用。研究优势包括同一队列评估多种常规MRI特征和多个认知域、采用标准化认知筛查工具并进行多重比较校正；局限包括样本小、横断面设计、1.5-T常规成像和视觉评分、单读者阅片、MoCA衍生认知域非综合神经心理复合评分、未充分校正认知储备相关因素及治疗异质性。研究结论翻译：常规MRI标志物在MS中与领域特异性认知表现显示若干探索性关联，区域病灶分布尤其幕下受累和全局皮质萎缩观察到的效应量大于单纯总病灶负荷。然而，多重比较校正后无MRI-认知关联保持统计学显著。观察到的模式提示区域病灶分布和皮质萎缩可能作为超越总体病灶负荷的补充结构相关因素值得进一步研究。这些发现应视为假设生成性而非验证性。常规MRI与认知评估结合解读时可能提供补充结构信息；但需要在更大规模、具有足够把握度的纵向队列中，采用综合神经心理学评估和定量影像方法进行验证。