《Brain and Behavior》：Oral Factor XIa Inhibitors for Secondary Prevention After Noncardioembolic Ischemic Stroke or High-Risk Transient Ischemic Attack: Systematic Review and Meta-Analysis
背景：近期发生非心源性缺血性卒中或高危短暂性脑缺血发作（TIA）的患者尽管接受抗血小板治疗，仍存在复发事件风险。口服因子XIa（FXIa）抑制剂可能降低血栓风险同时限制出血，但其附加疗效与安全性尚需阐明。
方法：检索PubMed、Embase、Cochrane Library/CENTRAL及ClinicalTrials.gov数据库，检索时间截至2026年5月，纳入在抗血小板治疗基础上加用口服FXIa抑制剂的随机、双盲、安慰剂对照试验。主要疗效与安全性结局分别为复发性缺血性卒中和主要出血。采用随机效应模型合并风险比（RR）及其95%置信区间（CI）。
结果：共纳入3项试验，总体随机化16,501例受试者，其中14,239例纳入主要选定剂量疗效分析。FXIa抑制可降低复发性缺血性卒中（413/6927 vs. 579/7312；RR 0.74，95% CI 0.65–0.84；I2 = 0%；p < 0.00001）。主要出血（RR 1.12，95% CI 0.87–1.44）、主要或临床相关非主要出血（RR 1.40，95% CI 0.91–2.15）、临床相关非主要出血（RR 1.49，95% CI 0.85–2.60）、轻微或不可干预出血（RR 0.94，95% CI 0.84–1.05）、颅内或脑内出血（RR 1.16，95% CI 0.75–1.79）及致死性出血（RR 1.75，95% CI 0.74–4.17）均未见统计学显著差异；然而，多项出血结局的置信区间较宽，且不能排除具有临床意义的重要损害。全剂量敏感性分析结果保持一致（RR 0.77，95% CI 0.68–0.86；I2 = 0%）。
结论：在接受抗血小板治疗的近期非心源性缺血性卒中或高危TIA患者中，汇总随机证据显示口服FXIa抑制可降低复发性缺血性卒中；但该估计值主要由3期asundexian试验驱动，限制了其对不同FXIa抑制剂间推广的确定性。主要出血及其他安全性结局未见显著增加，但罕见事件估计不精确，尚不能排除具有临床意义的重要损害。
论文主体内容总结
1 引言
非心源性缺血性卒中及高危短暂性脑缺血发作（TIA）患者，尤其在事件后最初数月内，面临较高的卒中及TIA复发风险。对于无明确心源性栓塞适应证（如无房颤或其他已知心源性栓塞疾病）的患者，抗血小板治疗仍是二级预防的推荐抗栓方案。氯吡格雷或替格瑞洛联合阿司匹林在特定轻型缺血性卒中或高危TIA患者中可降低早期复发缺血事件，但伴随出血风险升高，且无证据支持长期或非选择性强化抗血小板治疗。因此，当前指南导向治疗下仍存在显著的卒中复发残余风险。
因子XI（FXI）及其活化形式因子XIa（FXIa）是抗栓治疗具有生物学吸引力的靶点。FXI在止血中主要参与凝血酶放大、病理血栓的扩展与稳定，但在正常止血中的作用可能不如凝血酶或因子Xa（FXa）关键。严重先天性FXI缺乏者缺血性卒中风险较低，人类研究亦提示较低FXI活性与较低血栓风险相关，且FXI缺乏者自发出血表型相对温和，但创伤或手术后可能出血。这些观察提示部分抑制FXIa可能解耦血栓形成与止血过程。因此，小分子FXIa抑制剂如asundexian和milvexian被开发，并作为非心源性缺血性卒中或高危TIA后抗血小板治疗的辅助用药进行研究。
随机证据已从2期剂量探索研究推进至3期临床结局评估阶段。Asundexian未显著降低复发性症状性缺血性卒中或磁共振成像（MRI）检测的隐匿性脑梗死复合主要终点，但50 mg剂量的估计值数值上有利。2期AXIOMATIC-SSP试验未显示milvexian对复合脑缺血终点的显著剂量–反应效应，但提供了多剂量的疗效与安全性数据。近期3期OCEANIC-STROKE试验显示，asundexian 50 mg每日一次联合方案规定的抗血小板治疗，与安慰剂相比降低了缺血性卒中事件，且未显著增加主要出血。既往Meta分析或早于当前3期证据，或合并了异质性的一级与二级预防人群、临床适应证、FXI/FXIa抑制剂及安慰剂和直接口服抗凝药等不同对照。口服FXIa抑制作为非心源性缺血性卒中或高危TIA发病后抗血小板治疗辅助方案的有效性与安全性，尚未以完整的2期和3期随机证据充分界定。
因此，研究人员开展了一项系统评价与Meta分析，纳入随机、双盲、安慰剂对照试验，比较口服FXIa抑制剂联合方案规定的背景抗血小板治疗与匹配安慰剂联合相同抗血小板方案，在近期非心源性缺血性卒中或高危TIA成人患者中的效果。主要疗效结局为复发性缺血性卒中，主要安全性结局为主要出血。次要结局包括全因死亡、主要或临床相关非主要出血、单独临床相关非主要出血、轻微或不可干预出血、颅内或脑内出血及致死性出血。此外，还进行了纳入2期试验所有符合条件且未终止活性剂量组的敏感性分析，以检验主要疗效发现的稳健性。
2 方法
2.1 报告框架与方案注册
该系统评价与Meta分析依据PRISMA 2020声明实施与报告。研究方案在数据提取与定量合成前已在国际前瞻性系统评价注册库（PROSPERO；CRD420261439705）注册。资格标准、结局及分析策略依据预先设定的PICO研究设计框架确定。因使用既往发表试验的汇总数据，无需伦理批准与个体知情同意。
2.2 资格标准
纳入随机、双盲、安慰剂对照试验，要求纳入急性非心源性缺血性卒中或高危TIA成人；评价口服FXIa抑制剂联合方案规定的背景抗血小板治疗；使用匹配安慰剂联合相同背景抗血小板方案；并报告复发性缺血性卒中或出血结局。评价asundexian、milvexian或其他口服FXIa抑制剂的试验，无论试验分期、地理位置或随访时长均符合条件。排除纳入房颤、心源性卒中、急性冠脉综合征、静脉血栓栓塞、骨科手术或其他目标人群以外临床状况的研究，亦排除非随机研究、病例报告、综述、述评及无法提取结局数据的研究。
在多臂2期剂量探索试验中，主要分析纳入一个活性治疗组，以避免对同一安慰剂组重复分析。试验可纳入口服FXIa抑制剂的所有合格剂量，注册的PROSPERO方案未规定从多臂试验中选择特定剂量。进入3期二级卒中预防开发的方案（PACIFIC-Stroke中asundexian 50 mg每日一次及AXIOMATIC-SSP中milvexian 25 mg每日两次）用于主要分析。鉴于该剂量选择方法可能影响合并估计值，该分析作为全剂量敏感性分析重复进行，纳入2期试验期间维持且未终止的所有剂量组，同一合并安慰剂组仅纳入一次。
2.3 信息来源与检索策略
检索PubMed、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）及ClinicalTrials.gov，时限自各数据库/注册库建立至2026年5月，无语言或出版日期限制。检索策略包含受控词汇与自由词，以识别缺血性卒中或TIA及FXI/FXIa抑制相关术语和asundexian、milvexian等具体药物。
2.4 研究筛选
所有检索记录由两名评审员独立通过阅读标题、摘要及试验注册记录进行筛选，并独立进行潜在合格报告的全文评估。分歧通过讨论解决，必要时由第三名评审员裁定。
2.5 数据提取
两名评审员使用标准化数据提取表独立提取数据，提取变量包括试验名称、发表年份、研究分期、地点、国家与中心参与情况、样本量、纳入/排除标准、触发事件、干预药物与剂量、对照、基线抗血小板治疗、治疗时长、随访时长、结局定义、事件计数及分析所用分母。数据从主要报告、方案及补充附录中提取，分歧通过与第三名评审员协商并重新检查源报告解决。疗效结局尽可能使用随机化或意向治疗人群；安全性结局使用试验定义的安全性人群，通常为至少接受一次研究药物的受试者。
2.6 结局
主要疗效终点为复发性症状性缺血性卒中，由各试验定义与裁定。PACIFIC-Stroke在预设26周评估时贡献症状性复发性缺血性卒中，AXIOMATIC-SSP在90天治疗期内贡献新发缺血性卒中，OCEANIC-STROKE在完整试验随访期内贡献经裁定的缺血性卒中。所有选定比较均使用随机化分母。主要分析未尝试以PACIFIC-Stroke研究结束时的缺血性卒中计数替代其预设26周成分。
最重要的安全性结局为国际血栓与止血学会（ISTH）标准定义的主要出血。由于各试验出血定义不完全一致，安全性结局依据最相关的临床相似类别进行协调。三项试验均提供协调后的ISTH主要出血数据，包括AXIOMATIC-SSP的补充ISTH分析。AXIOMATIC-SSP的Bleeding Academic Research Consortium（BARC）3型或5型终点未用于主要合并主要出血分析。次要结局中，试验定义保持原样，仅在判定临床相似时映射至相同Meta分析类别。次要疗效结局为全因死亡。次要安全性结局包括主要或临床相关非主要出血、单独临床相关非主要出血、轻微或不可干预出血、颅内或脑内出血及致死性出血。AXIOMATIC-SSP中，ISTH主要或临床相关非主要出血复合终点包括与治疗期间不良事件相关的出血或第90天MRI评估检测的无症状脑内出血。轻微或不可干预出血由PACIFIC-Stroke和OCEANIC-STROKE定义，AXIOMATIC-SSP最接近的可比类别为BARC 1型不可干预出血。颅内出血定义亦存在差异——PACIFIC-Stroke为原发性脑内出血，AXIOMATIC-SSP为改良BARC 3c型颅内出血，OCEANIC-STROKE为症状性颅内出血（含脑内出血）。此外，寻求功能结局（改良Rankin量表，mRS），但所有纳入试验中缺乏可定量合并的组别水平mRS数据。
2.7 偏倚风险评估
两名评审员使用Cochrane偏倚风险2工具独立评估偏倚风险，评估领域包括随机化过程、预期干预偏离、缺失结局数据、结局测量及报告结局选择。每项纳入试验与结局获得低偏倚风险、存在一定问题或高偏倚风险的整体判定。
2.8 GRADE评估
采用推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）方法评估每项患者重要结局的证据确定性。初始证据评为高确定性，并在五个领域评估：偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性及发表偏倚。确定性分为高、中、低或极低。
2.9 统计分析
统计分析及森林图使用Review Manager（RevMan）5.4.1版生成。二分类结局以风险比（RR）及95%置信区间（CI）表示。复发性缺血性卒中、全因死亡、主要出血、主要或临床相关非主要出血、临床相关非主要出血及轻微或不可干预出血的试验特异性对数RR采用逆方差随机效应方法合并。因颅内或脑内出血及致死性出血为罕见事件且含零事件治疗组，采用Mantel–Haenszel随机效应方法分析。合并治疗效应以基于正态近似的常规Wald型95% CI报告，未应用Hartung–Knapp调整。RR低于1.0有利于口服FXIa抑制（针对复发性缺血性卒中），RR高于1.0表示FXIa抑制相关不良或安全性结局风险更高。
全剂量敏感性分析中，各多臂2期试验内所有符合条件且维持的活性剂量组的事件计数与分母求和，形成单一合并活性治疗组，相应共享安慰剂组仅纳入一次，避免对照参与者重复使用。随后计算每项试验合并活性治疗组与安慰剂比较的单一试验水平RR，并使用与主要分析相同的随机效应框架合并。
统计异质性采用Cochran χ2检验、研究间方差（τ2）及I2统计量评估。I2值约<25%、25%–50%及>50%分别解释为低、中及高异质性。因纳入研究较少时异质性检验效能有限，p值<0.10视为存在统计学显著异质性。总体治疗效应双侧p值<0.05视为统计学显著。
对零事件治疗组结局应用RevMan标准连续性校正。两组均零事件的试验纳入描述性事件总数，但不贡献合并RR权重。因此，AXIOMATIC-SSP因选定治疗组均无致死性出血事件，未对致死性出血估计贡献统计权重。因每项结局可用研究少于10项，未进行漏斗图或统计检验的正式发表偏倚评估。
按所评价FXIa抑制剂（asundexian或milvexian）进行亚组分析，亚组差异采用RevMan交互检验评估。因milvexian亚组仅由一项相对较少事件的2期试验代表，亚组发现视为探索性。亦寻求背景单药与双联抗血小板治疗的亚组数据，仅在两项抗血小板分层均有试验水平治疗效应估计或组别特异性事件计数时，计划进行定量亚组Meta分析。
对主要疗效结局复发性缺血性卒中及主要安全性结局ISTH主要出血，额外进行试验序贯分析（TSA），使用TSA软件0.9.5.10 Beta版，应用O'Brien–Fleming alpha消耗试验序贯监测边界，双侧I类错误5%，检验效能90%。基于随机效应模型及模型方差异质性校正估计多样性调整所需信息量。复发性缺血性卒中预期相对风险降低20%被选为临床意义的中等治疗效应，而非源自观察到的合并估计值；该假设亦比主要Meta分析观察到的26%相对降低更保守。对照组事件比例为7.92%。ISTH主要出血预期相对增加20%被选为辅助抗栓治疗临床意义的中等损害阈值，预期干预组事件比例1.90%，对照组1.58%。无效性采用O'Brien–Fleming beta消耗内楔形边界评估。试验按发表年份时间顺序纳入。
3 结果
3.1 研究筛选
通过数据库与试验注册库检索共识别1085条记录：PubMed/MEDLINE（n = 237）、Embase（n = 746）、Cochrane Library/CENTRAL（n = 90）及ClinicalTrials.gov（n = 12）。去除137条重复记录后，948条记录按标题、摘要或注册记录筛选，排除930条。18篇报告请求获取全文，全部获取并评估合格性。15篇报告因研究类型错误（n = 3）、人群错误（n = 2）、干预错误（n = 1）、结局错误（n = 4）、发表类型错误（n = 2）及研究设计错误（n = 3）被排除。3项随机对照试验符合纳入标准：PACIFIC-Stroke、AXIOMATIC-SSP及OCEANIC-STROKE。
3.2 研究与受试者特征
三项纳入试验在所有活性剂量组与安慰剂组共随机化16,501例受试者。其中14,239例纳入主要选定剂量疗效Meta分析，包括6927例分配至口服FXIa抑制剂及7312例分配至安慰剂。试验总入组与主要分析人群的差异反映每项多臂2期试验仅使用一个选定活性剂量组，而OCEANIC-STROKE保留完整随机化比较。
PACIFIC-Stroke贡献447例接受asundexian 50 mg每日一次及456例接受安慰剂；AXIOMATIC-SSP贡献318例接受milvexian 25 mg每日两次及691例接受安慰剂；OCEANIC-STROKE贡献6162例接受asundexian 50 mg每日一次及6165例接受安慰剂。OCEANIC-STROKE为在37国开展的3期试验，而PACIFIC-Stroke和AXIOMATIC-SSP分别为评价asundexian和milvexian的2期剂量探索试验。背景抗血小板治疗按各试验方案继续。随访时长从AXIOMATIC-SSP的90天至OCEANIC-STROKE的中位567天不等。
在选定治疗比较中，平均或中位年龄约67至72岁，约三分之二受试者为男性。高血压为最常见合并症。PACIFIC-Stroke仅纳入合格缺血性卒中受试者，而高危TIA约占AXIOMATIC-SSP受试者的24%及OCEANIC-STROKE的5%。
3.3 功能结局
各试验报告功能结局的方式存在差异。PACIFIC-Stroke将致残性卒中定义为mRS ≥ 4，OCEANIC-STROKE定义为复发卒中后90天mRS ≥ 3或卒中前mRS ≥ 3者增加1分。AXIOMATIC-SSP纵向收集mRS，但缺乏相似的组别水平功能结局数据。因此未进行基于mRS的功能结局定量Meta分析。
3.4 偏倚风险
依据RoB 2评估，三项试验均判定为总体低偏倚风险。试验采用中心化随机、双盲、匹配安慰剂对照及主要临床结局盲法裁定。
3.5 主要疗效结局：复发性缺血性卒中
三项试验报告复发性缺血性卒中，纳入14,239例随机化患者。6927例口服FXIa抑制剂受试者中413例发生事件，7312例安慰剂受试者中579例发生事件。口服FXIa抑制与安慰剂相比显著降低复发性缺血性卒中风险（RR 0.74，95% CI 0.65–0.84；I2 = 0%；p < 0.00001）。
探索性药物特异性亚组分析中，asundexian合并效应估计有利（RR 0.74，95% CI 0.66–0.84；I2 = 0%），milvexian效应估计方向相似但不精确且未达统计学显著（RR 0.69，95% CI 0.36–1.30）。asundexian与milvexian亚组间未见差异证据（亚组差异p = 0.81）。但milvexian亚组仅由单项试验代表，分析主要受OCEANIC-STROKE驱动。
3.6 次要疗效结局：全因死亡
三项试验均报告全因死亡。FXIa抑制剂组6927例中268例死亡，安慰剂组7312例中268例死亡，组间无统计学显著差异（RR 1.04，95% CI 0.82–1.31；I2 = 6%；p = 0.75）。亚组分析中，asundexian（RR 1.15，95% CI 0.70–1.89；I2 = 50%）与milvexian（RR 1.30，95% CI 0.31–5.42）的死亡效应均无显著差异，不同FXIa抑制剂间死亡效应无差异（亚组差异p = 0.87）。
3.7 主要安全性结局：主要出血
三项试验安全性人群共14,144例报告主要出血。6880例接受FXIa抑制剂者中126例发生事件，7264例接受安慰剂者中115例发生事件。主要出血组间无统计学差异（RR 1.12，95% CI 0.87–1.44），但置信区间包含临床重要出血增加的可能性。asundexian（RR 1.12，95% CI 0.87–1.44；I2 = 0%）与milvexian（RR 1.09，95% CI 0.20–5.92）估计值相似，无亚组差异证据（亚组差异p = 0.98）。
3.8 次要安全性结局
3.8.1 主要或临床相关非主要出血
FXIa抑制剂组6880例中369例（5.3%）发生主要或临床相关非主要出血，安慰剂组7264例中329例（4.5%）。未发现统计学差异（RR 1.40，95% CI 0.91–2.15），置信区间与临床重要出血增加一致。asundexian合并估计为RR 1.21（95% CI 0.84–1.74；I2 = 33%），milvexian为RR 2.18（95% CI 0.95–4.97），亚组差异检验未显示治疗效应差异（p = 0.20）。
3.8.2 临床相关非主要出血
FXIa抑制剂组6880例中252例发生临床相关非主要出血，安慰剂组7264例中224例。差异无统计学显著性（RR 1.49，95% CI 0.85–2.60），但置信区间仍与临床重要出血风险增加相容。asundexian亚组估计为RR 1.12（95% CI 0.94–1.34；I2 = 0%）。AXIOMATIC-SSP中milvexian估计为RR 2.80（95% CI 1.05–7.45），基于16例临床相关非主要出血事件。亚组交互检验未达统计学显著（亚组差异p = 0.07）。
3.8.3 轻微或不可干预出血
轻微或不可干预出血发生于FXIa抑制剂组6880例中529例及安慰剂组7264例中587例，组间无统计学显著差异（RR 0.94，95% CI 0.84–1.05；I2 = 0%；p = 0.27）。asundexian（RR 0.94，95% CI 0.84–1.06；I2 = 0%）与milvexian（RR 0.85，95% CI 0.48–1.49）均未见显著效应，无亚组差异证据（p = 0.73）。AXIOMATIC-SSP报告BARC 1型不可干预出血作为与轻微出血最接近的对应类别，因此该合并结局应认识到各试验定义不完全一致。
3.8.4 颅内或脑内出血
颅内或脑内出血发生于FXIa抑制剂组6880例中44例及安慰剂组7264例中39例，组间无统计学显著差异（RR 1.16，95% CI 0.75–1.79；I2 = 0%；p = 0.50）。asundexian亚组估计为RR 1.18（95% CI 0.76–1.83；I2 = 0%），milvexian单项试验估计为RR 0.44（95% CI 0.02–9.03），未检测到显著亚组差异（p = 0.52）。各试验颅内出血定义不同，PACIFIC-Stroke报告原发性脑内出血，AXIOMATIC-SSP报告改良BARC 3c型颅内出血（含症状性出血性转化），OCEANIC-STROKE报告症状性颅内出血。这些差异及事件数少、置信区间宽，限制了合并估计的精确性与直接可比性。
3.8.5 致死性出血
AXIOMATIC-SSP和OCEANIC-STROKE分别报告致死性出血。AXIOMATIC-SSP两个选定组均无致死性出血，OCEANIC-STROKE为唯一可估计效应的试验。asundexian组6124例中14例发生致死性出血，安慰剂组6130例中8例。致死性出血罕见，合并估计高度不精确（RR 1.75，95% CI 0.74–4.17）。现有数据不足以排除致死性出血的降低或临床重要增加。因milvexian研究两组均零事件且无统计权重，无法进行亚组差异检验，研究间异质性不可估计。
3.9 按FXIa抑制剂亚组分析
在评估的疗效与安全性结局中，asundexian与milvexian间均未观察到统计学显著亚组交互。临床相关非主要出血的交互p值为0.07。milvexian亚组仅由一项2期试验代表。背景单药与双联抗血小板治疗亚组数据在纳入试验中报告不一致且不可提取，无法进行定量合并。OCEANIC-STROKE按计划单药与双联抗血小板治疗分层随机化，但其他纳入试验缺乏可比的组别水平亚组数据，因此未按背景抗血小板方案进行Meta分析。
3.10 GRADE评估证据确定性
依据GRADE框架，复发性缺血性卒中证据确定性评为高，全因死亡、主要出血、主要或临床相关非主要出血、临床相关非主要出血、轻微出血评为中等，颅内或脑内出血及致死性出血评为低。降级主要因不精确性及颅内出血结局定义变异。
3.11 敏感性分析
全剂量敏感性分析中，9149例接受口服FXIa抑制剂者中观察到528例复发性缺血性卒中，7312例安慰剂者中579例。合并估计为RR 0.77（95% CI 0.68–0.86；I2 = 0%；p < 0.00001），主要选定剂量分析为RR 0.74（95% CI 0.65–0.84）。OCEANIC-STROKE统计权重为84.1%。
3.12 试验序贯分析
复发性缺血性卒中TSA计算所需样本量为11,149例，该样本量已满足，累积Z曲线跨越常规显著性边界及O'Brien–Fleming试验序贯监测边界。ISTH主要出血所需信息量估计为70,175例，现有安全性人群14,144例约为所需信息量的20%。累积Z曲线未跨越常规显著性边界或O'Brien–Fleming试验序贯监测边界，亦未跨越无效区。
4 讨论
本Meta分析及系统评价显示，在方案规定的背景抗血小板治疗基础上加用口服FXIa抑制，与近期非心源性缺血性卒中或高危TIA患者的复发性缺血性卒中显著降低相关。主要选定剂量分析中复发性缺血性卒中相对降低26%，纳入2期试验所有维持活性剂量的敏感性分析结果相似。但合并疗效估计主要来自OCEANIC-STROKE试验，2期试验单独未能对所有剂量方案提供获益证据。因此，合并卒中估计的高GRADE确定性不代表各FXIa抑制剂总体治疗效应同样高度确定。主要出血未见统计学显著增加，但置信区间未排除临床重要损害。TSA结果区分了疗效与安全性证据强度：复发性卒中分析信息量充足并跨越试验序贯监测边界，而主要出血分析仅约所需信息量的五分之一，未跨越监测或无效边界。现有证据支持口服FXIa抑制降低复发性缺血性卒中，而主要出血效应仍不确定。无统计学显著出血增加不应解释为出血中性证据，尤其主要出血TSA相对所需信息量仍显著不足。
这些发现扩展了非心源性缺血性卒中或高危TIA后FXIa抑制的现有随机证据。PACIFIC-Stroke和AXIOMATIC-SSP为2期剂量探索试验，未显示主要复合脑缺血结局的显著剂量–反应降低，但症状性缺血性卒中估计值总体上有利于选定活性剂量组。OCEANIC-STROKE随后显示asundexian 50 mg每日一次较安慰剂降低临床缺血性卒中，且未显著增加ISTH主要出血。既往Meta分析或早于3期OCEANIC-STROKE试验，或合并异质性人群、适应证、药物及对照。本分析不同之处在于聚焦近期非心源性缺血性卒中或高危TIA患者，并在抗血小板治疗背景下比较口服FXIa抑制与匹配安慰剂。
观察到的复发性缺血性卒中降低具有生物学合理性。FXI参与凝血酶放大与扩展，在止血中的作用可能不如凝血酶或FXa关键。较低FXI活性与较低血栓风险及相对温和的自发出血表型相关，支持较低FXI活性可能分离抗栓疗效与出血风险的观点。这些卒中人群中评价的FXIa抑制剂作为抗血小板治疗的加用药物，而非替代标准抗栓治疗。这具有重要意义，因为不同药物靶向血栓形成的不同组成部分。
结果不应外推至心源性卒中或房颤。OCEANIC-AF中，asundexian在房颤患者中预防卒中或全身栓塞的效果不如阿哌沙班，尽管出血较少。因此，本发现仅适用于所研究人群：接受背景抗血小板治疗的近期非心源性缺血性卒中或高危TIA患者。房颤或其他治疗性抗凝明确适应证患者应接受指南导向口服抗凝治疗，而非基于这些数据使用FXIa抑制。
安全性发现需谨慎解读。主要出血、主要或临床相关非主要出血、临床相关非主要出血、轻微或不可干预出血、颅内或脑内出血、致死性出血及全因死亡均无统计学显著组间差异。但统计非显著性不应视为等效性证明。事件少、置信区间宽及试验间结局标准差异影响多项安全性估计。仅一项试验对致死性出血贡献可估计治疗效应，颅内及致死性出血尤其不精确。TSA显示主要出血仅积累约20%所需信息量，既未达到试验序贯监测边界也未达到无效边界，进一步增加不确定性。因此，无统计学显著损害不应解释为等效安全性证据或排除主要出血临床重要增加。
临床异质性亦需考虑。PACIFIC-Stroke仅纳入缺血性卒中患者，而AXIOMATIC-SSP和OCEANIC-STROKE同时纳入缺血性卒中与高危TIA人群。试验在治疗时长、随访时长、合格事件标准、所评价FXIa抑制剂及背景方案规定抗血小板治疗方面存在差异。轻微出血和颅内出血的结局定义亦不同。这些差异可能促成临床相关非主要出血观察到的中等异质性。此外，OCEANIC-STROKE对多项结局贡献大部分统计权重，合并结果应主要视为对3期证据的确认与情境化，而非三项等权重的独立重复。
全剂量与选定剂量敏感性估计的相似性表明，2期试验个体治疗组选择未显著影响合并疗效结果。但OCEANIC-STROKE仍是合并估计的主要驱动因素。尽管按FXIa抑制剂亚组分析未显示asundexian与milvexian间统计学显著治疗效应差异，缺乏显著交互不应视为药物特异性效应可比的证据。Asundexian亚组由OCEANIC-STROKE主导，而milvexian亚组仅由一项事件相对较少的2期试验代表，这些分析为探索性且效能不足。临床相关非主要出血的交互接近但未达常规统计显著性，应视为假设生成而非药物间真实差异的证据。Asundexian与milvexian尚未进行头对头直接比较。
本评价优势包括限制于随机、双盲、安慰剂对照试验；聚焦临床人群；疗效结局使用随机化人群，出血结局使用治疗安全性人群；跨试验协调ISTH主要出血；避免共享安慰剂组重复计数；及全剂量敏感性分析。局限性包括试验数量少、OCEANIC-STROKE统计主导、使用研究水平汇总数据、随访时长与结局定义变异、剂量–反应关系评估能力有限及罕见出血结局不精确。每项结局可用研究少于10项，无法进行有意义的发表偏倚评估。所有试验缺乏可比功能结局数据，无法进行基于mRS残疾结局的合并分析。此外，现有汇总数据无法按背景单药与双联抗血小板治疗合并评估疗效或出血风险差异。需进一步随机及真实世界研究以阐明长期安全性、剂量特异性效应、不同FXIa抑制剂间比较疗效及最可能获得净临床获益的患者亚组。
5 结论
在接受背景抗血小板治疗的近期非心源性缺血性卒中或高危TIA患者中，汇总随机证据显示口服FXIa抑制可降低复发性缺血性卒中，全剂量敏感性分析结果相似。但疗效估计主要由3期OCEANIC-STROKE试验驱动，支持跨不同FXIa抑制剂推广的证据仍有限。主要出血及其他出血结局未见统计学显著增加，但相应置信区间（尤其罕见严重出血事件）仍与临床重要损害相容，不能确立安全性等效。需进一步随机证据以阐明长期安全性、剂量特异性效应及不同FXIa抑制剂和患者亚组间治疗获益的一致性。
