6个月眼轴长度变化（ΔAL6m）预测角膜塑形镜（OK）长期近视控制反应：风险分层阈值的推导与外部验证

《Ophthalmic and Physiological Optics》：Early Axial Length Response Predicts Long-Term Myopia Control in Children Undergoing Orthokeratology

　　

目的：评估配戴角膜塑形镜（orthokeratology, OK）6个月后早期眼轴长度（axial length, AL）变化是否可作为预测2年后长期近视控制效果的具有临床意义的生物标志物。方法：本回顾性分析纳入多中心OK队列中完成24个月随访的101名儿童，在基线及6、12、18和24个月测量AL。早期AL缩短定义为6个月后AL减少≥0.01 mm。采用线性混合效应模型（linear mixed-effects models）评估纵向AL变化。为评估预测效用，分别拟合逻辑回归（logistic regression）模型，以6个月AL变化（ΔAL_6m）作为连续预测变量，预测两个预设AL结局类别：有利AL反应（ΔAL_24m≤0.30 mm）和不良AL反应（>0.59 mm）。采用Youden’s J统计量获得受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线衍生的概率阈值。在独立日本儿童OK队列（69名儿童，138眼）中进行外部验证（external validation）。结果：14名儿童（13.9%）出现早期AL缩短。混合效应模型显示显著的时间×缩短交互作用（p<0.001），缩短者眼轴延长约0.006 mm/月，而非缩短者约0.019 mm/月，24个月时AL增长少约0.33 mm。ΔAL_6m强烈预测有利AL反应（曲线下面积（area under the curve, AUC）=0.90，p<0.001），最佳阈值p*=0.33对应ΔAL_6m≈+0.07 mm。ΔAL_6m也预测不良AL反应（AUC=0.86，p<0.001），p*=0.11（ΔAL_6m≈+0.09 mm）。外部验证确认高AUC（0.92和0.86），但显示校准不理想，尤其对不良AL反应。结论：OK配戴6个月后的早期AL变化是有用的生物标志物，可用于对长期近视控制反应进行风险分层。ΔAL_6m≤0.07 mm的儿童更可能获得有利AL反应，而ΔAL_6m≥0.09 mm的儿童不良AL反应风险升高。

研究背景：近视已成为全球公共卫生问题，并与结构性眼部并发症及视力威胁性病理相关；眼轴延长会增加近视性黄斑变性、视网膜脱离、白内障和青光眼等风险。因此，限制儿童期AL增长是当代近视管理的核心目标之一。国际近视研究所共识强调AL监测和基于个体化反应的管理。OK在减缓眼轴延长方面具有较明确的临床疗效，但个体反应差异较大：部分儿童眼轴延长完全停滞甚至出现逆转，另一些儿童获益有限。已有研究提示OK配戴早期AL缩短可能与周边近视性离焦诱导的生物反应有关，且早期AL变化可能预测长期控制效果；Santodomingo-Rubido et al. 提出了基于2年AL变化的OK近视控制反应分类框架，但未评估早期眼轴反应能否预测儿童最终落入各控制类别。为此，研究人员评估6个月AL缩短是否预测长期AL结局，并考察整个早期AL反应谱（不仅缩短）与2年强近视控制结局的关系，量化缩短者与非缩短者24个月眼轴延长轨迹差异，并推导、内部及外部验证基于ΔAL_6m的概率阈值。

研究设计与方法：本研究为既往发表研究的二次分析，数据来自3项前瞻性临床试验的汇总数据，比较过夜OK镜与单光框架镜对照在2年内减缓儿童近视进展的效果；仅纳入OK组完成24个月随访且基线、6个月和24个月AL可用的101名受试者（51名男性、50名女性；72名香港华人、29名西欧人；基线平均年龄9.12±1.36岁，平均球镜等效（mean spherical equivalent, MSE）?2.70±1.20 D，平均AL 24.43±0.79 mm）。外部验证纳入独立日本儿童队列92名中的69名完成24个月OK者（138眼）。关键技术方法不超过250字：采用标准化非接触式光学生物测量（IOLMaster）于基线及每6个月测量AL；以ΔAL_6m定义早期缩短（≥0.01 mm减少）并分析全谱反应；使用线性混合效应模型分析纵向AL轨迹，固定效应包括时间、早期缩短状态及交互作用，并校正基线年龄、AL、屈光误差、种族和研究中心，受试者为随机截距；采用逻辑回归以ΔAL_6m连续预测有利AL反应（ΔAL_24m≤0.30 mm）和不良AL反应（ΔAL_24m>0.59 mm），校正基线年龄、AL和MSE；以ROC曲线和Youden’s J统计量确定概率阈值并解析对应ΔAL_6m；采用bootstrap（2000次重抽样）评估内部验证和乐观校正AUC，Hosmer–Lemeshow检验评估校准；将两个模型组合为三分类规则，并在外部队列中不重新估计模型系数和固定阈值进行验证。

结果：
早期眼轴缩短者与非缩短者：101名儿童中14名（13.9%）在6个月出现早期AL缩短（平均AL变化±标准误：?0.05±0.01 mm，95% CI：?0.07至?0.03），其余87名出现AL延长（0.15±0.01 mm，95% CI：0.13至0.17）。通过连续时间线性混合效应模型发现，时间效应显著（p<0.001），且时间×缩短交互作用显著（p<0.001），表明缩短者眼轴延长速度显著慢于非缩短者。配戴6个月后，非缩短者平均眼轴延长约0.019 mm/月，缩短者约0.006 mm/月；非缩短者12个月和24个月累积眼轴延长约0.25 mm和0.45 mm，缩短者约0.03 mm和0.12 mm；缩短者12个月少约0.22 mm、24个月少约0.33 mm。Holm校正后，基线和12个月组间无显著差异，6、18和24个月缩短组AL显著较小（均p≤0.001）。基线年龄未显著改变缩短者与非缩短者的纵向AL变化；种族可调节纵向AL变化（时间×种族p<0.001；时间×AL缩短×种族p=0.004），在缩短者中非亚洲儿童18个月和24个月AL变化大于亚洲儿童。结论：早期AL缩短对应持续且更慢的长期眼轴延长。

阈值推导：通过二分类逻辑回归发现，早期AL缩短（ΔAL_6m≤?0.01 mm）是有利近视控制反应（ΔAL_24m≤0.30 mm）的强独立预测因素，早期缩短者有利AL反应比值比（odds ratio, OR）=11.99（95% CI：2.95–48.79，p<0.001），模型总体分类准确率79%，AUC=0.74。以ΔAL_6m连续预测有利AL反应时，每增加0.01 mm早期AL变化，有利AL反应几率约降低20%（OR_0.01mm≈0.80；总体模型Δχ²=50.14，p<0.001）；基线年龄显著（β=0.56，OR=1.75，p=0.03），年龄较大儿童有利AL反应几率更高。模型区分度优，AUC=0.90（95% CI：0.84–0.96）；Youden J=0.72时最佳概率阈值p*=0.33，对应ΔAL_6m阈值约0.07 mm/6个月（95% CI：+0.04至+0.10 mm），即6个月延长≤0.07 mm者最可能获得有利长期结局；该阈值敏感度86%、特异度86%、阳性预测值（positive predictive value, PPV）71%、阴性预测值（negative predictive value, NPV）94%、总体准确率86%。有利AL反应模型事件数43/101、4个预测变量，EPV约10；内部验证乐观校正AUC=0.90，Hosmer–Lemeshow检验p=0.59。ΔAL_6m也强预测不良AL反应（ΔAL_24m>0.59 mm）：早期AL延长越大，不良AL反应几率越高（β=13.98/1 mm；z=3.93，p<0.001），每增加0.01 mm的OR≈1.15；AUC=0.86（95% CI：0.77–0.93）；基线年龄显著（β=?0.83，OR=0.44，p=0.001），年龄较小儿童更可能落入不良AL反应类别。Youden J=0.54时p*=0.11，对应ΔAL_6m≈+0.09 mm（95% CI：+0.06至+0.12 mm），高于此值不良AL反应风险增加；该阈值敏感度96%、特异度58%、PPV 43%、NPV 98%、准确率67%。不良AL反应模型事件数25、4个预测变量，EPV约6；内部验证乐观校正AUC=0.86，Hosmer–Lemeshow检验p=0.45。将两模型按固定概率阈值（有利p*=0.33；不良p*=0.11）组合为三分类器，推导队列72/101名（71.3%）正确分类，Cohen’s κ=0.59，为中等一致，误分类主要集中于中间反应类别。结果呈现早期AL变化与长期近视控制结局的剂量反应关系；依据分析定义6个月临床可操作早期反应阈值：强反应者ΔAL_6m+0.07至<+0.09 mm（n=46）；不良反应者≥+0.09 mm（n=23）。ΔAL_6m≤+0.07 mm者32名中28名（87.5%）24个月达到有利AL反应；ΔAL_6m≥+0.09 mm者23名中18名（78.3%）24个月为不良AL反应。结论：6个月早期AL变化可区分有利与不良长期反应，中间范围不确定性较大。

外部验证：在独立队列138眼24个月数据中，有利AL反应模型区分度优，AUC=0.92（95% CI：0.84–0.98）；Hosmer–Lemeshow检验提示存在一定校准不良（χ²=17.51，df=8，p=0.03），预测与观察事件率在风险十分位间有偏差。应用原阈值p*=0.33时，敏感度0.83（15/18）、特异度0.78（94/120）、PPV 0.37、NPV 0.97、准确率0.79、Youden J=0.62；阈值保留较高敏感度和NPV，特异度较推导队列略低，支持其作为排除控制不佳的工具。对不良AL反应模型，外部AUC=0.86（95% CI：0.79–0.92），与原区分度一致；但校准差（Hosmer–Lemeshow χ²=74.72，p<0.001），预测概率与观察事件率在风险层间明显不匹配。应用固定阈值p*=0.11时，敏感度0.84（57/68）、特异度0.71（50/70）、PPV 0.74、NPV 0.82、准确率0.78、Youden J=0.55；阈值保持较好区分度和敏感度—特异度平衡，但数值风险估计需谨慎解释。将相同固定阈值和序贯三分类规则不重新估计应用于日本队列，84/138眼（60.9%）正确分类，Cohen’s κ=0.38，为一般至中等一致；误分类仍主要集中于中间反应类别，而有利和不良反应两端保留较好。结论：外部验证支持区分度可迁移，但校准不理想，尤其不良AL反应模型。

讨论部分总结：本研究的目的是确定OK配戴前6个月早期AL变化能否作为预测长期近视控制结局的临床有用生物标志物。通过纵向混合效应模型、逻辑回归和ROC衍生阈值等互补分析，结果一致表明早期AL变化与随后2年眼轴延长强相关；内部和外部验证进一步提示ΔAL_6m可用于识别2年有利AL反应（ΔAL_24m≤0.30 mm）风险较低或较高儿童，并在较小程度上识别不良AL反应（ΔAL_24m>0.59 mm），但后者绝对风险估计较不可靠。与既往报道一致，部分儿童6个月出现可测AL缩短；这些儿童2年眼轴延长显著减弱，轨迹在6个月即趋平并随后逐渐分离，24个月累积AL增长少约0.33 mm，提示早期AL降低反映有生物学意义且持续的治疗反应，而非短期测量伪影。该结果确认AL缩短可能信号有效抑制眼轴增长，并进一步扩展：通过评估6个月这一临床常规监测时点、将近视控制反应锚定至2年AL变化区间、将ROC概率切点转化为可直接解释的ΔAL_6m阈值，显示从缩短到显著延长的全谱早期AL反应均携带预后信息。早期AL缩短是有利反应强独立标志（OR约12倍）；+0.07 mm阈值识别低延长反应带，使预测超越简单缩短/非缩短二分；≥+0.09 mm者不良AL结局风险显著增加；早期AL变化未能有意义区分最终处于中间AL反应范围（ΔAL_24m>0.30–0.59 mm）的儿童，支持该带为异质性过渡区。内部验证显示区分度乐观偏倚小，有利AL反应模型校准可接受；不良AL反应模型高度敏感但特异度中等，p*≈0.11（ΔAL_6m≈0.09 mm）可识别多数后续不良反应者但假阳性率较高、PPV有限。外部验证中两模型保留良好区分度，阈值敏感度和特异度大致相似，但校准不完美，尤其不良AL反应模型在多数风险谱上低估不良反应概率；有利阈值p*=0.33保留高敏感度和NPV但PPV较低，不良阈值p*=0.11在校准差情况下仍保持合理敏感度—特异度平衡，故绝对预测概率应谨慎解释。保留两模型框架因其对应6个月复查时两个不同且临床可操作的问题；多分类或有序逻辑回归可能更简约，未来需更大样本和足够事件数比较。三分类器在推导队列中等一致（71.3%，κ=0.59），外部队列一般至中等（60.9%，κ=0.38），误分类主要集中于中间反应区。阈值+0.07和+0.09 mm的95% CI明显重叠并落在所用眼生物测量仪重测重复性内，支持将其解释为连续风险梯度上的锚点而非锐利切点；ΔAL_6m≤0.07 mm提供有利反应 reassurance，≥0.09 mm提示风险升高，中间值需个体化判断。局限性包括不良反应事件数少、EPV≈6、可能过拟合、阈值间距仅0.02 mm且接近重测重复性、单次6个月测量不应孤立使用、回顾性观察性设计不能推断因果、未测行为因素可能影响反应、外部校准不完美且两队列临床框架相似；优势包括大型特征明确多中心队列、标准化方案下重复客观光学生物测量、综合分析框架及内外部验证。研究结论翻译：总之，早期AL变化似乎是接受OK儿童长期近视控制结局的有用且具有临床意义的生物标志物。在本队列中，眼轴缩短或最小延长（ΔAL_6m≤0.07 mm）与更有利的2年结局可能性相关，而较大早期延长（ΔAL_6m≥0.09 mm）具有不良AL反应风险升高。中间范围反应（ΔAL_6m>0.07至<0.09 mm）较难预测，需要更密切监测。这些发现支持将ΔAL_6m作为早期治疗复查的实用、客观辅助指标，尤其用于识别低风险或高风险儿童，同时强调这些阈值应与整体AL轨迹一起解释，而不是作为绝对决策边界。将早期AL监测纳入常规实践可能促进更个性化近视管理和及时治疗优化。