《BJC Reports》：The Cost of Uncertainty: A Microcosting Analysis of the Cancer of Unknown Primary Diagnostic Pathway
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背景：未知原发癌（Cancer of Unknown Primary, CUP）是一组异质性癌症，无法确定原发部位。其诊断路径常延长且资源密集，但相关成本知之甚少。本研究主要目的为：（a）确定至治疗决策时间（路径持续时间）；（b）估算英国诊断路径中产生的资源及
背景：未知原发癌（Cancer of Unknown Primary, CUP）是一组异质性癌症，无法确定原发部位。其诊断路径常延长且资源密集，但相关成本知之甚少。本研究主要目的为：（a）确定至治疗决策时间（路径持续时间）；（b）估算英国诊断路径中产生的资源及直接医疗成本。方法：对370例CUP患者开展微成本分析（microcosting analysis）。为提供相关背景，选择216例IV期胆管癌（cholangiocarcinoma, CCA）患者作为比较队列。路径映射自首次癌症相关检查至治疗决策。分析估算路径持续时间与成本，并探讨预后变量对CUP路径的影响。结果：CUP中位路径持续时间较CCA长40%（分别为2.8个月 vs 2.0个月，p < 0.001）。CUP路径每例患者平均成本较CCA高62%（分别为￡3902 vs ￡2403，p < 0.001）。体能状态（performance status, PS）0-1和鳞状细胞组织学（squamous-cell histology）可预测CUP中更高的成本。结论：CUP的直接医疗成本显著更高。需要改进以合理化检查并促进患者在适当时间范围内接受治疗。
该研究针对未知原发癌（Cancer of Unknown Primary, CUP；原发部位无法确定的异质性转移性癌症）诊断路径资源消耗与成本证据不足的问题展开。CUP约占英国每年新发癌症诊断的2%，侵袭性强、有效治疗选择少，死亡率高，是英国癌症相关死亡第六位原因。患者常接受广泛检查以确定组织来源（tissue-of-origin, TOO），但CUP仍为排除性诊断，检查选择受性别、疾病模式、可疑原发部位、患者偏好、体能状态（performance status, PS）、临床经验及特殊检测可及性等因素影响。全基因组测序（whole genome sequencing, WGS）虽获英国国家医疗服务体系（NHS）批准用于确诊CUP，但重复活检和高品质肿瘤组织获取困难限制其应用。CUP临床表现异质，诊断路径变异大、耗时长，影响患者体验和临床结局；英国当前实践中的资源与成本数据缺乏，而加拿大和澳大利亚分析提示CUP诊断前成本显著高于已知原发部位的转移癌。因此，研究人员开展英国首个CUP诊断路径微成本分析（microcosting analysis；自下而上估算资源使用与单位成本），以确定路径持续时间、估算直接医疗成本，并探讨预后变量、人群水平成本及与难诊断癌种的比较，为资源分配、诊断效率改进和新技术评估提供基准。
研究设计与关键技术方法（不超过250字）：研究人员开展回顾性队列比较研究，按STROBE报告，采用微成本分析，从NHS服务提供者视角估算直接医疗成本。队列为同一三级癌症医院连续组织学确诊CUP患者370例（2015年1月至2024年12月）及IV期胆管癌（cholangiocarcinoma, CCA）比较队列216例（2021年1月至2025年12月；结果注明The Christie Hospital）。路径自首次二级保健癌症相关检查映射至初始治疗决策，资源单位包括门诊、影像、诊断操作、活检与病理、积液细胞学、分子检测及多学科团队（multidisciplinary team, MDT）讨论；单位成本取自NHS National Cost Collection Database（2023/24价格年）。分析包括Kaplan-Meier、Cox回归、logistic回归、线性回归、广义线性模型（GLM）回归及Monte Carlo人群外推。
研究结果：
（一）CUP
队列验证：通过卡方检验、Mann-Whitney U检验、Kaplan-Meier及Cox多变量回归分析，370例CUP患者中位诊断年龄65岁，中位总生存期（mOS）7.1个月（95% CI 5.8–8.4；324个事件）；86%为未分化癌/腺癌（UC/AC），14%为鳞状细胞癌（SCC）；UC、AC、SCC的mOS分别为6.2、6.2、16.3个月。Cox分析显示PS≥2、UC/AC组织学、肝转移及≥3个疾病部位为不良预后变量。
路径持续时间：通过路径映射和描述性分析，CUP自首次二级保健检查至初始治疗决策的中位时间为2.8个月（范围0.9–13.6；四分位距1.9）；42%患者未接受任何抗癌治疗；仅25%在2.0个月内获得初始治疗决策，7.3%等待≥6个月。
路径成本：通过资源单位成本汇总，CUP每例患者平均诊断路径成本为￡3902（范围￡1361–9507，95% CI ￡3795–4011）；超过60%成本与诊断检查和门诊预约相关，仅2%用于分子检测。最常见影像为计算机断层扫描（CT，99.7%）、超声（USS，59.7%）和磁共振成像（MRI，54.9%）；上消化道内镜（42.1%）和结肠镜（21.4%）为常见内镜操作。
预后临床变量对CUP路径的影响——路径持续时间：通过Mann-Whitney U、多变量线性回归和GLM回归分析，PS 0-1和无肝转移预测路径持续时间显著更长；GLM显示分别长20.0%（95% CI 8.7–32.5%，p < 0.001）和19.0%（95% CI 5.3–34.4%，p = 0.005）。logistic回归显示较长路径持续时间与接受抗癌治疗的可能性增加相关（比值比[OR] = 1.3，95% CI 1.1–1.5，p < 0.001）；路径持续时间≥2.8个月者接受根治性手术或放疗的可能性高于<2.8个月者。
预后临床变量对CUP路径的影响——路径成本：通过独立t检验、多变量线性回归和GLM回归分析，PS 0-1与SCC组织学预测路径成本显著更高；GLM显示分别高7.8%（95% CI 1.4–14.5%，p = 0.016）和13.7%（95% CI 4.0–24.2%，p = 0.005）。
2021年前后亚组分析：通过Kaplan-Meier、Mann-Whitney U和独立t检验，CUP队列2021年前后mOS（6.9 vs 7.6个月，p = 0.963）、中位路径持续时间（2.7 vs 2.7个月，p = 0.102）和每例平均成本（￡3866±1131 vs ￡3961±1271，p = 0.454）均无显著差异。
CUP人群水平外推：通过概率模型和Monte Carlo模拟，英国每年新诊断CUP约8100例，预计2038—2040年增至8200例；按当前发病率，英国CUP诊断路径年成本为￡3490万（95%可信区间￡3370万—￡3600万）。
（二）IV期胆管癌（CCA）
队列验证：通过Kaplan-Meier和Cox分析，216例IV期CCA患者中位诊断年龄66岁，mOS 10.1个月（95% CI 7.6–12.6；162个事件）；PS≥2为不良预后风险因素，年龄无预后意义。
路径持续时间：通过路径映射和比较分析，CCA自首次二级保健检查至初始治疗决策的中位时间为2.0个月（范围0.5–6.9；四分位距1.7），使CUP中位路径持续时间长40%；超过70%的CCA患者接受抗癌治疗，>50%在2.0个月内获得初始治疗决策，1.4%等待≥6个月；CCA患者在2.0个月内获得治疗决策的可能性显著高于CUP（OR = 3.6，95% CI 2.5–5.1，p < 0.001）。
路径成本：通过资源单位成本汇总，CCA每例患者平均诊断路径成本为￡2403（范围￡1117–5257，95% CI ￡2262–2545），使CUP成本约高60%；CCA路径成本主要与门诊预约（35.0%）、诊断检查（28.1%）和活检（25.5%）相关。最常见影像为CT（100%）、MRI（60.2%）和USS（51.4%）；内镜逆行胰胆管造影（ERCP，35.6%）和上消化道内镜（16.7%）为常见内镜操作。
讨论部分总结：该研究为英国首个界定CUP诊断路径持续时间及直接医疗成本的微成本研究。研究人员发现，诊断CUP平均花费近￡4000、耗时近3个月，成本为可比难诊断肿瘤的1.6倍；IV期CCA患者在2.0个月内获得治疗决策的可能性为CUP的3.6倍。CUP患者使用更广泛的医疗资源，反映其广泛诊断检查及异质性表现。该结果与国际研究一致：Gordon et al.（2023）报告澳大利亚CUP诊断前成本近卵巢癌三倍；Hannouf et al.（2018）发现加拿大CUP诊断前资源成本显著高于已知原发部位者；Vajdic et al.（2015）报告CUP诊断路径高度变异且多影像模式使用更常见。CUP中位路径持续时间2.8个月不符合NHS 62天目标，延迟治疗与结局不利、治疗前成本升高及患者焦虑、沮丧和不确定性相关；研究人员认为路径耗时过长，需简化路径、合理化检查并提高诊断准确性，TOO分类器可能有助于改进。CUP直接路径成本显著高于CCA，且CUP患者MDT讨论和门诊预约更多，提示资源与财务负担超出诊断检测本身。超过三分之二CUP路径成本与诊断检查和门诊预约相关，仅2%用于分子检测；WGS自2022年获批，但88例符合条件者中仅3例在临床试验外接受检测，2例因组织不足失败，提示WGS在该人群中利用不足。血液TOO分类器若早期应用可能减少检查、门诊和MDT讨论，避免新鲜组织活检，加快精准诊断并带来临床获益，但整合前需临床和经济评估，本研究提供基准。CUP队列资源使用和成本变异大；年龄未影响成本或持续时间，PS、组织学和无肝转移为关键因素，可能与是否适合积极治疗及检查范围有关；SCC-CUP成本更高，可能与其淋巴结限局或寡转移疾病及PET等更昂贵检查、根治性治疗前评估相关。研究优势为公共医疗体系下大样本真实世界数据及合适比较队列；局限为单中心回顾性研究，初级保健、急诊、住院等数据缺失可能低估经济负担，仅服务提供者视角，CUP与CCA队列存在时间差异，但亚组分析未提示偏倚，CCA亚型构成及误分类可能需考虑，但CUP均经专科影像和病理复核。
研究结论（翻译）：总之，研究表明，尽管CCA也是一种罕见且难以诊断的癌症，CUP诊断路径相关的至治疗决策时间和直接医疗成本均显著高于CCA。CUP路径资源密集、耗时且成本高，同时使患者处于不利境地并影响结局。需要改进路径以合理化检查、加快精准诊断，并增加在适当时间范围内接受治疗的患者数量。
